Ａｔｏｈ１発現を増強する化合物

专利摘要:
本発明は、一般的に化合物、医薬組成物、及びそれらを使用するための方法を提供し、それらには、生体細胞においてＡｔｏｈ１遺伝子（例えば、Ｈａｔｈ１）の発現増加をもたらす諸方法が含まれる。より具体的には、本発明は、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある疾患及び／又は障害、例えば聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害若しくは平衡障害、又は異常細胞増殖に関連する障害の治療に関する。
公开号:JP2011511806A
申请号:JP2010546093
申请日:2009-02-09
公开日:2011-04-14
发明作者:アルバート・エッジ；キャスリーン・シーブ；グレゴリー・ディ・カニー；ジョン・サンジュン；マーシー・グリックスマン；リシン・キアオ
申请人:ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド；マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー；
IPC主号:A61K45-00

专利说明:

[0001] （優先権の主張）
本出願は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づき、２００８年２月７日に出願された米国特許仮出願第６１／０２７，０３２号の優先権を主張するものであり、これによりその全内容が参照により組み込まれる。]
[0002] 本発明は、一般的に化合物、医薬組成物、及びそれらを使用するための方法を提供し、それらの方法には、生体細胞内のＡｔｏｈ１遺伝子（例えば、Ｈａｔｈ１）の発現増加をもたらす方法が含まれる。より具体的には、本発明は、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある疾患及び／又は障害の治療に関する。]
背景技術

[0003] 最も一般的なタイプの聴力損失の１つは、有毛細胞、音を電気的信号に変換することを担う蝸牛の感覚細胞の喪失により引き起こされる感音難聴である。ヒト内耳は、誕生時に１蝸牛当たり約１５，０００個の有毛細胞を含有しているに過ぎず、これらの細胞は、種々の遺伝的又は環境的要因の結果として失われる場合があるが、失われた細胞又は損傷を受けた細胞が置換されることはあり得ない。しかしながら、転写因子、Ａｔｏｈ１の過剰発現は、蝸牛の感覚器、コルチ器官の上皮細胞から有毛細胞の分化を誘導することができる（Zheng and Gao, Nat Neurosci 2000;3:580-586；Kawamoto et al., J Neurosci 2003;23:4395-4400；Gubbels et al., Nature 2008;455:537-541）。Ａｔｏｈ−１発現は、他の細胞、例えば腸細胞を分化状態へと駆動することにも役割を果たし（Aragaki et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2008 Apr; 368(4):923-929）、Ａｔｏｈ−１の過剰発現は、結腸癌細胞の増殖を低減する（Leow et al., Ann N Y Acad Sci. 2005 Nov; 1059:174-83）。]
課題を解決するための手段

[0004] 本発明は、本明細書に記載されている化合物及びそれらを含有する組成物に関する。例えば、本発明は、本明細書に開示されているように、細胞においてＡｔｏｈ１発現を増加可能な１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。該組成物は、患者への投与用に製剤化することができる。したがって、医薬組成物は本発明内にあり、組織培養で維持された細胞又は組織への適用に好適な濃縮貯蔵物及び組成物、並びに該化合物及び該組成物の使用方法も本発明内にある。]
[0005] 該組成物が薬学的に許容される場合（つまり、無毒性）、該組成物は、緩衝剤（例えばリン酸緩衝剤）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム（例えば、生理食塩水）、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、グリセロール、又はそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される担体を含むことができる。保存剤及び染料も含まれていてよい。幾つかの実施形態では、組成物は無菌である。]
[0006] 本明細書に記載されている化合物は、細胞培養（例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ）で維持された細胞の特徴を変更するために使用することができ、組成物及び／又は処理細胞は、治療を必要とする患者に投与することができる。例えば、患者を治療する方法は、（ａ）治療を必要とする患者を選択するステップ、及び（ｂ）治療上有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、投与用に製剤された化合物）を該患者に投与するステップを含む方法により実施することができる。該医薬組成物は、全身的に（例えば、経口的に又は非経口的に）投与することができる。より具体的には、該組成物は、静脈内に、筋肉内に、腹腔内で、舌下に、直腸的に、経膣的に、経皮的に、皮下に、又は吸入により投与することができる。経口的に投与される場合、該組成物は、錠剤（例えば、圧縮錠剤）、丸剤、シロップ、懸濁剤、乳剤、又はカプセルとして製剤化することができる。非経口的に投与される場合、該組成物は、ロゼンジ、滴下剤（例えば、点耳剤）、液剤、浣腸剤、坐剤、又は噴霧剤として製剤することができる。これらの組成物は、カテーテル又はポンプを使用して投与することもできる。]
[0007] 本組成物は、局所的に（例えば、細胞分化及び／又はＡｔｏｈ１の発現が望まれる耳又は他の部位に）投与することもできる。耳に投与する場合、該医薬組成物は、蝸牛の管腔への注射、内耳道の聴神経幹への注射、及び／又は鼓室階への注射により投与することができる。より具体的には、該医薬組成物は、中耳内注射、外耳、中耳、又は内耳への塗布（例えば、それらへの注射）、耳の円形窓からの注射、又は蝸牛嚢からの注射により投与することができる。該医薬組成物は、カテーテル又はポンプを使用して、患者に（例えば、局所的に中耳及び／又は内耳に）投与することもできる。]
[0008] 治療を必要とする患者は、聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害（imbalance disorder）を有するか又は発症のリスクを有していてもよい。本発明は、任意の特定の機序により機能する化合物に制限されないが、本組成物は、治療により患者の内耳（又は他の標的組織（例えば腫瘍））の細胞においてＡｔｏｈ１遺伝子の発現が効果的に増加されるか、又は聴覚有毛細胞の特徴を有する患者の内耳の細胞数が効果的に増加される場合に使用することができる。聴覚有毛細胞は、外耳聴覚有毛細胞であってもよく、又は内耳聴覚有毛細胞であってもよい。]
[0009] 治療を必要とする患者は、癌を有するか又は発症するリスクがあってもよい。該癌は、消化器癌（例えば、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、胃、小腸、大腸、結腸、又は直腸）であり得る。]
[0010] また、治療を必要とする患者は、小脳果粒ニューロン欠乏症、関節疾患、及び／又は骨関節炎を有するか又は発症するリスクがあってもよい。]
[0011] １つの実施形態では、聴覚障害又は平衡障害を有する患者を治療する方法は、（ａ）随意に、治療を必要としている患者を選択するステップと、（ｂ）聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得するステップと、（ｃ）当該細胞の集団を、分化した聴覚有毛細胞の特徴を有する集団中の細胞数を増加させるのに十分な時間、有効量の本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数と、ｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させるステップと、（ｄ）当該細胞の集団又はそのサブセット（例えば、より高度に分化した細胞のサブセット）を患者の耳に投与するステップとを含む方法により実施することができる。聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団には、幹細胞、誘導多能性幹（ｉＰＳ）細胞、前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞（inner phalangeal cell）、視蓋細胞（tectal cell）、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞が含まれてもよい。該幹細胞は、成体幹細胞（例えば内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する幹細胞）、胚性幹細胞、又は胎盤若しくは臍帯から得られる幹細胞であってもよい。該幹細胞と同様に、該前駆細胞は、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来してもよい。該細胞の集団の投与は、（ａ）該細胞を、蝸牛の管腔に、内耳道の聴神経幹に、又は鼓室階に注射することにより、又は（ｂ）該細胞を、蝸牛インプラント内に埋め込むことにより達成することができる。患者が細胞で治療される任意の方法においては、患者は、本化合物のうちの１つ又は複数の化合物でさらに治療されてもよい（その逆も可）。該医薬組成物は、上述のように、全身的に又は局所的に投与することができる。]
[0012] 本発明の他の方法には、細胞の集団中の聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞数をｉｎ ｖｉｔｒｏで増加させる方法が含まれる。これらの方法は、聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得し、当該細胞の集団を、当該細胞の集団中の聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞数を増加させるのに十分な時間、有効量の本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数の化合物と、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、細胞培養で）接触させることにより、実施することができる。有毛細胞に分化可能な細胞の集団には、幹細胞、ｉＰＳ細胞、内耳幹細胞、成体幹細胞、骨髄由来幹細胞、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、皮膚幹細胞、脂肪由来幹細胞、前駆細胞、内耳前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される細胞が含まれる。]
[0013] 本明細書に記載されている化合物の薬剤としての使用、及び本明細書に記載されている病気の治療用又は予防用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用も本発明内にある。例えば、該薬剤は、有毛細胞喪失と関連する聴力損失若しくは平衡失調、又は不必要な細胞増殖と関連する病気を治療又は予防するための方法において使用することができる。本明細書に記載されている病気、例えば有毛細胞喪失と関連する聴力損失若しくは平衡失調、又は不必要な細胞増殖と関連する病気の治療における、記載化合物の使用も本発明内にある。該薬剤は、本明細書に記載されている任意の形態であってもよく、単独で、又は別の治療若しくは活性薬剤と併用して投与することができる。]
[0014] キット（例えば、情報素材を有する上記に記載されている医薬組成物を含むキット、又は本明細書に記載されている化合物及び情報素材を含むキット）も、本明細書に提供されている。これらのキット内の該細胞は、上述の方法により作製することができ、いずれのキットも、該医薬組成物又は該細胞の集団の投与に好適なデバイス、例えば対象体の内耳への挿入に適合する無菌可撓性カニューレなどの追加的器具を含むことができる。]
[0015] さらに、本発明は、本明細書に記載されている方法により作製される細胞又は細胞の集団を包含する。]
[0016] 本開示は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を薬剤として使用することも含み、例えば、それは、聴覚有毛細胞の喪失と関連する聴覚障害又は平衡失調疾患の治療、及び／又は異常な細胞増殖と関連する病気の治療に使用することができる。]
[0017] 聴覚有毛細胞の喪失と関連する聴覚障害又は平衡障害の治療、及び／又は異常細胞増殖と関連する障害の治療に使用することができる、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数の使用も本開示により包含される。]
[0018] 定義
「異常増殖」という用語は、本明細書で使用される場合、任意のタイプの細胞の任意の不必要な過増殖と定義され、前記細胞は正常細胞サイクル進行の制約下になく、前記増殖は腫瘍又は任意の癌の発症に帰着する場合がある。]
[0019] 本明細書で使用される場合、「治療」は、疾患又は障害の症状の１つ又は複数が寛解されるか又はそうでなければ有益に変更される任意の様式を意味する。本明細書で使用される場合、特定の障害の症状の寛解は、恒久的又は一時的、持続するか又は一過性かに関わらず、本発明の組成物及び方法による治療に起因するか又は関連している可能性のある任意の軽減を指す。]
[0020] 「有効量」及び「治療に有効な」という用語は、本明細書で使用される場合、意図した効果又は生理学的な結果を引き起こすための本明細書の化合物又は医薬組成物の投与の状況内で有効な期間使用された（急性又は慢性投与、及び定期又は連続投与）、本明細書に記載されている１つ又は複数の化合物又は医薬組成物の量又は濃度を指す。]
[0021] 本発明で使用するための１つ又は複数の有効量の化合物又は医薬組成物は、Ａｔｏｈ１発現の増加を促進し、１つ又は複数の細胞の完全又は部分的な分化を促進して、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある疾患を治療する。例えば、それらは、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある１つ又は複数の疾患、例えば本明細書に記載されている疾患の１つ又は複数の疾患の発症を予防又は遅延させる、疾患の進行を遅延させる、疾患の効果を寛解させる、又はそう診断された患者の予後を改善する量を含む。例えば、聴覚障害の治療では、聴覚を任意の程度に改善するか又は聴覚障害の任意の症状を停止させる化合物が、治療上有効だろう。細胞の異常増殖の治療では、増殖を低減する化合物が治療上有効だろう。異常細胞増殖の治療では、例えば、前記癌に対して細胞の増殖を低減し、腫瘍サイズを低減し、転移を低減し、血管の増殖を低減する化合物が治療上有効だろう。治療上有効量の化合物は、疾患を治癒する必要はないが、疾患の治療を提供する。]
[0022] 「患者」という用語は、本明細書の全体にわたって、本発明の方法による治療が提供される動物、ヒト、又は非ヒトを記述するために使用される。獣医学的及び非獣医学的応用が企図されている。この用語には、鳥類、爬虫類、両生動物、及び哺乳動物、例えばヒト、他の霊長類、ブタ、マウス及びラットなどのげっ歯動物、ウサギ、モルモット、ハムスター、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ、及びヤギが含まれるが、これらに限定されない。典型的な患者には、ヒト、家畜、並びにネコ及びイヌなどの家庭ペットが含まれる。]
[0023] 「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の任意のラジカルを指す。]
[0024] 一般的に、及び他に指示がない限り、置換基（ラジカル）の接頭辞名は、（ｉ）親水素化物の「ａｎｅ」を、接尾辞「イル」、「ジイル」、「トリイル」、「テトライル」などに置き換えるか、又は（ｉｉ）親水素化物の「ｅ」を、接尾辞「イル」、「ジイル」、「トリイル」、「テトライル」などに置き換えるかのいずれかにより、親水素化物から派生する（ここで、自由原子価を有する原子（複数可）には、それを指定する場合、親水素化物の任意の確定している付番と一致するできるだけ低い番号が与えられる）。一般的に認められている略称、例えばアダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、及びピペリジル、並びに慣用名、例えばビニル、アリル、フェニル、及びチエニルも本明細書の全体にわたって使用される。従来の付番／付文字方式は、置換基の付番、及び縮合環、二環式、三環式、多環式環の命名法についても厳守される。]
[0025] 「アルキル」という用語は、表示数の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖であってもよい飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、この基がその中に１〜６個の（６個も含む）炭素原子を有してもよいことを示す。任意の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（subsitutent）（例えば、本明細書に記載されているＲａに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。アルキル基の例には、限定的ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。]
[0026] 「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロにより置換されているアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、複数の水素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個）が、ハロにより置換されている。これらの実施形態では、該水素原子は各々同じハロゲン（例えばフルオロ）により置換されてもよく、又は該水素原子は異なるハロゲン（例えば、フルオロ及びクロロ）の組み合わせにより置換されてもよい。「ハロアルキル」は、水素が全てハロにより置換されたアルキル部分も含む（本明細書では、例えばトリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル、ペルハロアルキルと呼ばれることもある）。任意の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｂに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。]
[0027] 「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基により置換されているアルキル部分を指す。該アルキル部分の炭素の１つは、アラルキル基を別の部分に結合させる部位として役立つ。任意の環又は鎖の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｃに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。「アラルキル」の非限定的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、及び３−フェニルプロピル基が含まれる。]
[0028] 「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基により置換されているアルキル部分を指す。該アルキル部分の炭素の１つは、アラルキル基を別の部分に結合させる部位として役立つ。ヘテロアラルキルは、アルキル部分にある複数の水素原子がへテロアリール基により置換された基を含む。任意の環又は鎖の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｃに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。ヘテロアラルキルには、例えば、２−ピリジルエチルが含まれてもよい。]
[0029] 「アルコキシ」及び「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれ、−Ｏ−アルキルラジカル及び−Ｏ−ハロアルキルラジカルを指す。「フェノキシ」という用語は、−Ｏ−フェニルラジカルを指す。]
[0030] 「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１つ又は複数の（例えば１〜４個の）ヘテロ原子環原子を有する、完全に飽和した単環式、二環式、又は他の多環式環系を指す。該ヘテロ原子又は環炭素は、ヘテロシクリル置換基を別の部分に結合させる部位である。任意の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｃに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリニル、及びピロリジニルが含まれる。]
[0031] 「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和している単環式、二環式、三環式、又は他の多環式炭化水素基を指す。任意の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｃに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。環炭素は、シクロアルキル基を別の部分に結合する部位として役立つ。シクロアルキル部分には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、及びノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（bicycle[2.2.1]heptyl））が含まれる。]
[0032] 「シクロアルケニル」という用語は、部分的に不飽和である単環式、二環式、三環式、又は他の多環式炭化水素基を指す。環炭素（例えば、飽和又は不飽和）は、シクロアルケニル置換基の結合部位である。任意の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｃに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。シクロアルケニル部分には、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルが含まれる。]
[0033] 「アリール」という用語は、芳香族単環式又は二環式炭化水素環系を指し、任意の環原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｄに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。アリール基部分には、フェニル及びナフチルが含まれてもよい。]
[0034] 「へテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（並びにそのモノ及びジオキシド、例えば、Ｎ−＞Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から独立して選択される１つ又は複数の（例えば１〜６個の）ヘテロ原子環原子を有する芳香族単環式又は二環式炭化水素基を指す。任意の原子を、例えば、１つ又は複数の置換基（例えば、本明細書に記載されているＲｄに関する任意の定義に描写されているものなど）により、随意に置換することができる。へテロアリール基には、ピリジル、チエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イソキノリル、キノリル、及びピロリルが含まれてもよい。]
[0035] Ｃ（Ｏ）という記述は、酸素原子に二重結合された炭素原子を指す。「オキソ」という用語は、二重結合された酸素、つまり、＝Ｏを指す。]
[0036] 「置換基」という用語は、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、又はへテロアリール基上の任意の原子において「置換された」基を指す。一般的に、特定の可変部分の定義が水素及び非水素（ハロ、アルキル、アリールなど）の可能性の両方を含む場合、「水素以外の置換基（複数可）」という用語は、その特定の可変部分の非水素可能性を総称する。]
[0037] 「１〜５個のＲｄ（など）で随意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール」など記述は、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール基及び１〜５個のＲｄで置換された置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール基の両方を含むことが意図されている。「随意に置換された」又は「置換された」という修飾語を伴わない、アルキルなどの置換基（ラジカル）接頭辞名の使用は、特定の置換基が置換されていないことを意味すると理解される。しかしながら、「随意に置換された」又は「置換された」という修飾語を伴わない「ハロアルキル」の使用は、少なくとも１個の水素原子がハロにより置換されたアルキル基を意味すると理解される。]
[0038] 説明を容易にするため、本明細書（特許請求の範囲を含む）では、ある基が、「本明細書のどこかで定義されているような」（など）により定義される場合、その特定の基の定義は、最初に述べられた最も幅の広い一般的な定義、並びに本明細書のどこかに述べられている任意の亜一般的及び特定の定義を含むことも理解される。]
[0039] 本出願は、これらの各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２００４年８月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／６０５，７４６号明細書、２００５年８月３０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ第２００５／０３０７１４号パンフレット、２００４年１１月１５日に出願された米国特許出願第１０／９８９，６４９号明細書、２００７年１２月１２日に出願された米国特許出願第１１／９５３，７９７号明細書、２００８年８月７日に出願された米国特許出願第１２／１８７，５４３号明細書、２００６年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／８５９，０４１号明細書、２００７年１１月１４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ第２００７／０８４６５４号パンフレット、２００８年９月１８日に出願された米国特許出願第１２／２３３．０１７号明細書、及び２００８年１１月２４日に出願された米国特許仮出願第６０／８５９，０４１号パンフレットに関する。]
[0040] 別段の記載がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び物質は、本発明で使用するために本明細書に記載されており、当技術分野で公知である他の好適な方法及び物質も使用することができる。これらの物質、方法、及び例は例示に過ぎず、限定を意図していない。出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び本明細書で言及された他の文献は全て、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含み本明細書に従う。]
[0041] 本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明白になる。]
図面の簡単な説明

[0042] 図１Ａ〜１Ｈは、フェノール化合物又はその誘導体の一般化構造を表す図である。図１Ｉ〜１Ｋは、特定のフェノール化合物又はその誘導体の構造を表す図である。
図２Ａ〜２Ｆは、ベンズアミド化合物又は関連化合物の一般化構造を表す図である。図２Ｇ〜２Ｉは、特定のベンズアミド化合物又は関連化合物の構造を表す図である。
図３Ａ〜３Ｘは、１つ又は複数のヘテロ環を含む化合物の一般化構造を表す図である。図３Ｙ〜３ＺＺは、１つ又は複数のヘテロ環を含む特定の化合物の構造を表す図である。
図４Ａ〜４Ｇは、１つ又は複数のフェニル環を含む化合物の一般化構造を表す図である。図４Ｈ〜４Ｉは、１つ又は複数のフェニル環を含む特定の化合物の構造を表す図である。
図５Ａ〜５Ｅは、５員ヘテロ環系に結合したアミド基を含む化合物の一般化構造を表す図である。図５Ｆ及び５Ｇは、５員ヘテロ環系に結合したアミド基を含む特定の化合物の構造を表す図である。
図６Ａ〜６Ｏは、別の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物の一般化構造を表す図である。図６Ｐ〜６Ｖは、別の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む特定の化合物の構造を表す図である。
図７Ａ〜７Ｃは、ピリジン化合物の一般化構造を表す図であり、図７Ｄはピリミジン化合物の一般化構造を表す図である。図７Ｅ〜７Ｆは、特定のピリジン又はピリミジン化合物の構造を表す図である。
図８Ａ及び８Ｂはアニリン化合物又はアニリン誘導体の一般化構造を表す図である。図８Ｃは特定構造のアニリン又はアニリン誘導体の構造を表す図である。
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Ｍａｔｈ１エンハンサー及び最小プロモーターにより制御されている安定的に発現するルシフェラーゼ遺伝子を有するＨＥＫ細胞におけるＭａｔｈ１発現を示す折れ線グラフである（実施例１を参照）。グラフに示されている化合物番号は、図１から図８に表されている化合物構造に対応する。Ｍａｔｈ１活性化は、実施例１及び実施例２に記載されているハイスループットスクリーニング法を使用して測定された。
ハイスループットスクリーニングを最適化するために実施された実験の結果を示すグラフである。
ハイスループットスクリーニングを最適化するために実施された重複実験の結果を示す点プロットである。
表示化合物と接触させた細胞において、実施例１及び実施例２に記載されているＭａｔｈ１ルシフェラーゼリポーターアッセイを使用して評価されたＭａｔｈ１活性化を示す棒グラフである。これらの化合物の構造は、図１から図８に表されている。これらの化合物についての初期Ａｔｏｈ１活性化結果は、図９〜１１４に見出すことができる。
図１２０Ａは、表示化合物と接触させた細胞において、実施例１及び実施例２に記載されているＭａｔｈ１ルシフェラーゼリポーターアッセイを使用して評価されたＭａｔｈ１活性化を示す棒グラフである。これらの化合物の構造は、図１から図８に表されている。これらの化合物についての初期Ｍａｔｈ１活性化結果は、図９〜１１４に見出すことができる。図１２０Ｂは、図１１７Ａに示されている化合物の構造を示す図である。図１２０Ｃは、表示化合物と接触させた細胞におけるＡｔｏｈ１ｍＲＮＡ発現を示す図である。
未処理細胞（Ａ）及び化合物（Ｃｐ）Ｃｐ．−００００５４０と接触した細胞（Ｂ）の写真である。有毛細胞特異的マーカーＭａｔｈ１−ＧＦＰ及びミオシン７ａを陽性染色した細胞集団が矢印で示されている。] 図１０ 図１００ 図１０１ 図１０２ 図１０３ 図１０４ 図１０５ 図１０６ 図１０７ 図１０８
[0043] 本発明は、特に、本明細書に記載されている病気について患者を治療するための化合物及び化合物に関する方法及び／又は医薬組成物を提供する。本治療法は、特定の根本細胞事象が生じるものに限定されないが、本化合物及び組成物は、対象体及び／又は細胞においてＡｔｏｈ１遺伝子の発現を増加させ、それにより例えば、細胞の聴覚有毛細胞への分化を引き起こすことができる。]
[0044] Ａｔｏｈ−１
アト−ナル（atonal）タンパク質相同体１（Ａｔｏｈ１又はアトーナル）は、ショウジョウバエ（Drosophila）神経系の発生における細胞運命決定に重要な役割を果たすと考えられている塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス（ｂＨＬＨ）ドメイン含有タンパク質をコードする前神経遺伝子である（Jarman et al., Cell, 73:1307-1321, 1993）。Ａｔｏｈ１は、コクヌストモドキ（Tribolium castenium）（赤コクヌストモドキ）、トラフグ（Fugu rubripes）（フグ）、ニワトリ（Ｃａｔｈ１）、マウス（Ｍａｔｈ１）、及びヒト（Ｈａｔｈ１）で同定された相同体と、進化的に保存されている（Ben-Arie et al., Hum. Mol. Gene., 5:1207-1216, 1996）。これらの相同体の各々は、長さが同一のｂＨＬＨドメインを含有しており、Ａｔｏｈ１ ｂＨＬＨドメインとの高度な配列同一性を有する。例えば、Ｈａｔｈ１及びＭａｔｈ１遺伝子は、長さがほとんど同一である。これらの分子は、高度に類似のヌクレオチド配列（８６％同一性）、及び高度に類似のｂＨＬＨアミノ酸配列（８９％）も有する。Ｃａｔｈ１のｂＨＬＨドメインは、Ｈａｔｈ１及びＭａｔｈ１のｂＨＬＨドメインと、それぞれ９７％及び９５％同一である。Ｃａｔｈ１のｂＨＬＨは、Ａｔｏｈ１ ｂＨＬＨドメインと６７％同一である。対照的に、他のショウジョウバエコード化タンパク質のｂＨＬＨドメインは、４０〜５０％しか配列同一性を共有しない。]
[0045] 哺乳動物Ａｔｏｈ１相同体の各々は、Ｅボックス（ＣＡＮＮＴＧ（配列番号１））依存性転写を活性化する転写因子として機能し（Arie et al., Hum. Mol. Genet., 9:1207-1216, 1996；Akazawa et al., J. Biol. Chem., 270:8730-8738, 1995）、神経組織及び消化（ＧＩ）管における細胞運命決定の重要な正の調節因子として機能する（Helms et al., Development, 125:919-928, 1998；Isaka et al., Eur. J. Neurosci., 11:2582-2588, 1999；Ben-Arie et al., Development, 127:1039-1048, 2000）。]
[0046] 難聴、骨関節炎、及び異常細胞増殖を治療するための、上記に記載されているＡｔｏｈ１相同体をコードする核酸の使用は、Zoghbiら（米国特許公開第２００４／０２３７１２７号明細書）により記載されている。]
[0047] 本明細書で使用される場合、「Ａｔｏｈ１」は、任意の及び全てのＡｔｏｈ１関連核酸又はタンパク質配列を指し、Ａｔｏｈ１核酸又はアミノ酸配列に対して、それぞれオーソロガスであるか、又は相同性であるか、又は有意な配列類似性を有する任意の配列を含み、したがって、「Ａｔｏｈ１」という用語は、他の哺乳動物相同体、例えばヒト、マウス、ラットなどを含む。当該配列は、哺乳動物（例えばヒト）を含む任意の動物に存在し得る。Ａｔｏｈ１の核酸及びアミノ配列の例には、以下の配列に限定されないが、Ａｔｏｈ１（例えば、それぞれＮＭ＿００１０１２４３２．１及びＮＰ＿００１０１２４３４．１）（チンパンジー（Pan troglodytes））、Ｈａｔｈ１（例えば、ＮＭ＿００５１７２．１及びＮＰ＿００５１６３．１）（ホモサピエンス（Homo sapiens））、Ｍａｔｈ１（例えば、ＮＭ＿００７５００．４及びＮＰ＿０３１５２６．１）（ハツカネズミ（Mus musculus））、Ａｔｏｈ１（ＮＭ＿００１１０９２３８．１及びＮＰ＿００１１０２７０８．１）（ドブネズミ（Rattus norvegicus））、Ａｔｏｈ１（ＸＭ＿００１１０２２４７．１及びＸＰ＿００１１０２２４７．１）（アカゲザル（Macaca mulatta））、Ａｔｏｈ１（ＮＭ＿００１０９８０９９．１及びＮＰ＿００１０９１５６８．１）（ウシ（Bos taurus））、Ａｔｏｈ１（ＸＭ＿５４４９８６．２及びＸＰ＿５４４９８６．２）（イヌ（Canis lupus familiaris））、及びＣａｔｈ１（例えば、Ｕ６１１４９．１及びＡＦ４６７２９２．１）（ニワトリ（Gallus gallus））、並びにこのタンパク質を参照するために使用される場合がある他の全ての異名、例えばアトーナル、アトーナル相同体１、Ａｔｈ１、及びヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質Ｈａｔｈ１が含まれる。さらに、複数の相同体又は類似配列が動物に存在する場合がある。例えばＧｅｎｅＩＤ：４７４（ホモサピエンス）、ＧｅｎｅＩＤ：１１９２１（ハツカネズミ）、ＧｅｎｅＩＤ：４６１３８０（チンパンジー）、ＧｅｎｅＩＤ：５００１５６（ドブネズミ）、ＧｅｎｅＩＤ：７０４８９３（アカゲザル）、ＧｅｎｅＩＤ：５３９１５８（ウシ）、及びＧｅｎｅＩＤ：４８７８６４（イヌ）を参照されたい。]
[0048] ヒトＡｔｏｈ１配列との有意な配列類似性（つまり、８０％を超える、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上の、全配列にわたる類似性）を有する任意の配列（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００５１７２．１及びＮＰ＿００５１６３．１に見出される）を、本方法で使用することができる。２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するためには、その２つの配列を、最適な比較目的でアラインする（第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の１つ又は両方に、最適なアラインメントに必要なギャップが導入され、非相同性配列は、比較の目的では無視してもよい）。比較目的のためにアラインされる参照配列の長さは、少なくとも８０％である（幾つかの実施形態では、参照配列の長さの約８５％、９０％、９５％、又は１００％がアラインされる）。その後、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列の位置が、第２の配列の対応する位置と同じヌクレオチドにより占められている場合、その分子はその位置で同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、その２つの配列により共有される同一位置の数の関数であり、その２つの配列を最適にアラインメントするために導入が必要なギャップの数及び各ギャップの長さを考慮している。]
[0049] 配列の比較、及び２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。例えば、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedleman及びWunsch（(1970) J. Mol. Biol. 48:444-453）アルゴリズムを使用し、ギャップペナルティが１２で、ギャップ伸長ペナルティが４で、フレームシフトギャップペナルティが５のＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスを使用して決定することができる。]
[0050] 化合物
本発明は、細胞においてＡｔｏｈ１発現を増加可能な化合物を提供する。幾つかの実施形態では、Ａｔｏｈ１発現の増加は著しい増加である。幾つかの実施形態では、Ａｔｏｈ１発現の増加は、例えば、基線を超えた約１〜１０％、１１〜２０％、２１〜３０％、３１〜４０％、４１〜５０％、５１〜６０％、６１〜７０％、７１〜８０％、８１〜９０％、９１〜１００％、１０１〜２００％、２０１〜３００％、３０１〜４００％、４０１〜５００％、５０１〜１０００％、１００１〜１００００％、１０００１〜１０００００％もしくはそれ以上の範囲であってもよい。Ａｔｏｈ１の増加は、倍増として表現することもでき、例えば１００％の増加は１倍の増加であり、１０００％の増加は１０倍の増加などである。その代わりに又はそれに加えて、Ａｔｏｈ１発現の増加は、細胞、例えば非聴覚有毛細胞（つまり聴覚有毛細胞以外の細胞、例えば先駆細胞又は幹細胞）の、聴覚有毛細胞への又はそれへと向かう分化を促進するのに十分である。]
[0051] 本明細書に記載されている方法のどの方法でも使用することができる化合物は、フェノール化合物（又はそれらの硫黄類似体、例えばフェニルチオール）、又はフェニルエーテル（又はチオエーテル）、例えば直鎖又は環式フェニルエーテルなどの、そのような化合物に由来する化合物である。例えば、そのような化合物は、図１Ａ〜１Ｈに示されている構造により一般的に表すことができ、図１Ｉ〜１Ｋに示されている構造により具体的に例示することができる。任意のフェノール化合物（又は硫黄類似体）は中性であってもよく、又は塩形態、例えばそのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩であってもよい。]
[0052] そのようなフェノール化合物及び誘導体（又はそれらの硫黄類似体）は、図１Ａの構造により記述されており、図中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図１Ｂを参照）又はＳであり（図１Ｃを参照）、Ｒ１は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を含む部分は、アルコキシ基又はトリフルオロメチル基であってもよい。]
[0053] 図１Ｄを参照すると、特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成する。]
[0054] 図１Ｅを参照すると、特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、すなわち化合物はフェノールである。]
[0055] 図１Ｆ〜１Ｈを参照すると、ある実施形態では、フェノール誘導体は環状エーテル誘導体である。例えば、これらの分子の環状エーテル部分は、カルボニル基（図１Ｆを参照）及び／又は炭素−炭素二重結合（図１Ｇを参照、両方を含有）を組み込むことにより剛性にすることができる。他の実施形態では、そのような環状エーテル誘導体は、環状エーテル系付近に第２の環系を組み込むことにより剛性にすることができる。特定の実施形態では、環状エーテル誘導体は、図１Ｆの構造により表されており、図中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。他の特定の実施形態では、環状エーテル誘導体は、図１Ｇの構造により表されており、図中、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。他の特定の実施形態では、環状エーテル誘導体は、図１Ｈの構造により表されており、図中、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成し、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0056] 本化合物は、ベンズアミド化合物及び／又は関連化合物である。そのような化合物は、図２Ａ〜２Ｆに示されている構造により一般的に表すことができ、図２Ｇ〜２Ｉに示されている構造により具体的に例示することができる。本ベンズアミド又は関連化合物はいずれも、中性であってもよく、又は塩形態であってもよい。]
[0057] 本ベンズアミド又は関連化合物は、図２Ａの構造により記述することができ、図中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ２４及びＲ２６は、各々独立してＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0058] 図２Ａの化合物では、Ｒ２４及びＲ２５は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。そのような化合物は、図２Ｂの構造により表すことができる。例えば、そのような化合物は、図２Ｃ及び２Ｄにより示されている構造を有していてもよく、図中、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、及びＲ３２は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ２６は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0059] 他のベンズアミド関連化合物及び誘導体は、図２Ｅ及び２Ｆの構造により記述されており、図中、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、及びＲ４２は、各々独立してＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0060] 本化合物は、Ｏ、Ｓ、又はＮなどのもう１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６、又は７員環系などの、１つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含むことできる。例えば、当該１つ又は複数の環系は、Ｏ、Ｓ、又はＮなどの１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子さえ含むことができる。多くの実施形態では、これらの環系は芳香族である。例えば、そのような化合物は、図３Ａ〜３Ｘに示されている構造により一般的に表すことができ、図３Ｙ〜３ＺＺに示されている構造で具体的に例示することができる。当該１つ又は複数の環系であるか又はそれを含む任意の記載されている化合物は、中性であってもよく、又は塩形態であってもよい。]
[0061] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ａの構造により記述されており、図中、Ｒ４３及びＲ４４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図３Ｂ）又はＳ（図３Ｃ）である。]
[0062] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｄの構造により記述されており、図中、Ｒ４５、Ｒ４６、及びＲ４８は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ４７及びＲ４９は、各々独立してＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0063] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｅの構造により記述されており、図中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図３Ｆ）又はＳ（図３Ｇ）である。]
[0064] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｈの構造により記述されており、図中、Ｒ５５、Ｒ５６、及びＲ５７は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ５４は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、具体的な実施形態では、図３Ｉに示されているように、Ｒ５４及びＲ５５は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。]
[0065] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｊの構造により記述されており、図中、Ｒ５７、Ｒ５９、及びＲ６０は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ５８は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、具体的な実施形態では、図３Ｋに示されているように、Ｒ５６及びＲ５９は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。例えば、具体的な実施形態では、図３Ｌに示されているように、Ｒ５７及びＲ６０は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。例えば、具体的な実施形態では、図３Ｍに示されているように、Ｒ５７及びＲ６０並びにＲ５８及びＲ５９は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。]
[0066] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｎの構造により記述されており、図中、Ｒ６１、Ｒ６２、及びＲ６４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ６３は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、具体的な実施形態では、図３Ｏに示されているように、Ｒ６１及びＲ６２は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。]
[0067] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｐの構造により記述されており、図中、Ｒ６５及びＲ６６は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図３Ｑ）又はＳ（図３Ｒ）である。]
[0068] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｓの構造により記述されており、図中、Ｒ６７、Ｒ６８、及びＲ６９は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図３Ｔ）又はＳ（図３Ｕ）である。]
[0069] １つ又は複数のヘテロ環系であるか又はそれらを含む化合物は、図３Ｖの構造により記述されており、図中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図３Ｗ）又はＳ（図３Ｘ）である。]
[0070] 本化合物は、本明細書に記載されている任意の方法で使用することができ、縮合フェニル環系、例えばフラボノイド、クマリン、又は他の類似した系の一部であるものなどの１つ又は複数のフェニル環であるか又はそれらを含む。例えば、そのような化合物は、図４Ａ〜４Ｇに示されている構造により一般的に表すことができ、図４Ｈ及び４Ｉに示されている構造で具体的に例示することができる。１つ又は複数の環系であるか又はそれを含む任意の記載されている化合物は、中性であってもよく、又は塩形態であってもよい。]
[0071] １つ又は複数のフェニル環であるか又はそれらを含む化合物は、図４Ａの構造により記述されており、図中、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７８、及びＲ７９は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、具体的な実施形態では、図４Ｂに示されているように、Ｒ７６及びＲ７７は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環系を形成することができる。例えば、図４Ｂの構造は、図４Ｃ及び図４Ｄの化合物により記述することができ、図中、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、及びＲ８４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、Ｒ７６及びＲ７７が一緒になって１つ又は複数の環系を形成する他の具体的な実施形態では、これらの化合物は、図４Ｅ〜４Ｇの構造により表すことができ、図中、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、及びＲ８８は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ８９は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0072] 幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている任意の方法で使用することができる化合物は、Ｏ、Ｓ、又はＮなどのもう１つのヘテロ原子を含むものなどの５員へテロ環系に結合したアミド基を含む。例えば、当該１つ又は複数の環系は、Ｏ、Ｓ、又はＮなどの１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子さえ含むことができる。多くの実施形態では、これらの環系は芳香族である。例えば、そのような化合物は、図５Ａ〜５Ｅに示されている構造により一般的に表すことができ、図５Ｆ〜５Ｇに示されている構造で具体的に例示することができる。当該１つ又は複数の環系であるか又はそれを含む任意の記載されている化合物は、中性であってもよく、又は塩形態であってもよい。]
[0073] ある実施形態では、５員へテロ環系に結合したアミド基を含むそのような化合物は、図５Ａの構造により記述されており、図中、Ｒ９２、Ｒ９３、及びＲ９４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ９０及びＲ９１は、各々独立してＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＯ（図５Ｂ）又はＳ（図５Ｃ）である。例えば、具体的な実施形態では、Ｒ９０及びＲ９１は一緒になって、１６個までの炭素原子を含み、随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子で置換された１つ又は複数の環系を形成することができる（図５Ｄを参照）。]
[0074] 他のある実施形態では、５員へテロ環系に結合したアミド基を含むそのような化合物は、図５Ｅの構造により記述されており、図中、Ｒ９７及びＲ９８は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ９５、Ｒ９６、及びＲ９９は、各々独立してＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0075] 幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている任意の方法で使用することができる化合物には、例えば１つ又は複数の４、５、６、７、又は８員環系を形成する１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系が含まれる。例えば、そのような化合物は、図６Ａ〜６Ｏに示されている構造により一般的に表すことができ、図６Ｐ〜６Ｖに示されている構造で具体的に例示することができる。当該１つ又は複数の環系であるか又はそれを含む任意の記載されている化合物は、中性であってもよく、又は塩形態であってもよい。]
[0076] 幾つかの実施形態では、１つ又は複数の他のヘテロ環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ａにより記述されており、図中、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、及びＲ１０５は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＳ（図６Ｂを参照）又はＯ（図６Ｃを参照）である。]
[0077] 他の実施形態では、１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ｄにより記述されており、図中、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４、及びＲ１１５は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＳ（図６Ｅを参照）又はＯ（図６Ｆを参照）である。]
[0078] 特定の実施形態では、１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ｇにより記述されており、図中、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、Ｒ１２３は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１２３は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0079] 特定の実施形態では、１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ｈにより記述されており、図中、Ｒ１２４、Ｒ１２５、Ｒ１２６、及びＲ１２７は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１２８及びＲ１２９は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を含む１つ又は複数の環を形成する。例えば、図６Ｈの化合物は、図６Ｉにより記述されてもよく、式中、Ｒ１３０、Ｒ１３１、Ｒ１３２、及びＲ１２８は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１２９は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0080] 他の特定の実施形態では、１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ｊにより記述されており、図中、Ｒ１３４、Ｒ１３５、Ｒ１３６、Ｒ１３７、Ｒ１４０、及びＲ１４１は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１３９は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。例えば、図６Ｋを参照すると、具体的な実施形態では、Ｒ１４０及びＲ１４１は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環を形成する。]
[0081] 幾つかの実施形態では、１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ｌにより記述されており、図中、Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、Ｒ１４６、及びＲ１４７は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、ＸはＳ（図６Ｍを参照）又はＯ（図６Ｎを参照）である。]
[0082] さらに他の実施形態では、１つ又は複数の他の環系と縮合した５員ヘテロ環系を含む化合物は、図６Ｏにより記述されており、図中、Ｒ１４９、Ｒ１５０、Ｒ１５１、及びＲ１５２は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１５３は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0083] 幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている任意の方法で使用することができる化合物は、ピリジン又はピリミジンである。例えば、そのような化合物は、図７Ａ〜７Ｄに示されている構造により一般的に表わすことができ、図７Ｅ及び７Ｆに示されている構造で具体的に例示することができる。ピリジン又はピリミジンである任意の記載されている化合物は、中性であってもよく、又は塩形態、例えばその塩酸塩であってもよい。]
[0084] 幾つかの実施形態では、該ピリジン化合物は、図７Ａにより記述されており、図中、Ｒ１５５、Ｒ１５６、Ｒ１５７、Ｒ１５９、及びＲ１６０は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。幾つかの具体的な実施形態では、Ｒ１５６及びＲ１５７（図７Ｂを参照）、又はＲ１５６及びＲ１５７並びにＲ１５９及びＲ１６０（図７Ｃを参照）は一緒になって、１６個までの炭素原子及び随意に１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓ、又はＦ原子を各々含む１つ又は複数の環を形成する。]
[0085] 幾つかの実施形態では、該ピリミジン化合物は、図７Ｄにより記述されており、図中、Ｒ１６１、Ｒ１６２、Ｒ１６３、及びＲ１６４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。]
[0086] 幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている任意の方法で使用することができる化合物は、アニリン又はアニリン誘導体である。例えば、そのような化合物は、図８Ａ及び８Ｂに示されている構造により一般的に表わすことができ、図８Ｃに示されている構造で具体的に例示することができる。ピリジン又はピリミジンである任意の記載されている化合物は、中性であってもよく、又は塩形態であってもよい。] 図８Ａ 図８Ｃ
[0087] 幾つかの実施形態では、該アニリン化合物は、図８Ａにより記述されており、図中、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７２、Ｒ１７３、及びＲ１７４は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１７５及びＲ１７６は、互いに独立してＨ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。] 図８Ａ
[0088] 幾つかの実施形態では、該アニリン誘導体化合物は、図８Ｂにより記述されており、図中、Ｒ１７８、Ｒ１７９、Ｒ１８０、及びＲ１８１は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分であり、Ｒ１７７は、Ｈ、又は１６個までの炭素原子及び随意に１つ若しくは複数のＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはＦ原子を含む部分である。] 図８Ｂ
[0089] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図６Ｇに描写されている式を有してもよい。]
[0090] 幾つかの実施形態では、
Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１２２は水素又は−Ｚ−Ｒａであり、式中、
ＺはＯ又は結合であり、
Ｒａは、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているか、又は
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は
（ｉｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は
（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されており、
Ｒ１２３は、
（ｉ）水素であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているか、又は
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、１〜５個のＲｄで随意に置換されているか、又は
（ｉｖ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は
（ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ１−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、式中Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、アルキル部分が、随意に１〜３個のＲｂで置換されており、アリール部分が、随意に１〜５個のＲｄで置換されているか、又は
（ｖｉ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ２−（５〜１０個の原子を含むヘテロアリール）であり、式中Ｚ２がＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、アルキル部分が、随意に１〜３個のＲｂで置換され、ヘテロアリール部分が、随意に１〜５個のＲｄで置換されているか、又は
（ｖｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ３−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）であり、式中Ｚ３がＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、アルキル部分が、随意に１〜３個のＲｂで置換され、シクロアルキル部分が、随意に１〜５個のＲｃで置換されており、
Ｒｂは各出現において、独立して、
（ｉ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒｃは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、又はオキソであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｄは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、又はシアノであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。]
[0091] 実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。]
[0092] 可変部分Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１
ある実施形態では、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は水素である。他の実施形態では、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は、Ｈ、ハロ、及びＮＯ２から独立して選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１（例えばＲ１２０）の１つは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ（例えばハロ、例えばクロロ、又はＮＯ２）であり、他は水素である（例えば、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１（例えばＲ１２０）の１つは、ハロ及びＮＯ２であり、他は水素である）。]
[0093] 可変部分Ｒ１２２
ある実施形態では、Ｒ１２２は、−Ｚ−Ｒａであってもよい。実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。]
[0094] ＺはＯであってもよい。]
[0095] Ｚは結合であってもよい。]
[0096] Ｒａは、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであってもよく、各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているか、又は
（ｉｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであってもよく、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されている。]
[0097] 例えば、Ｒａは、
（ｉ）各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、又は
（ｉｉｉ）各々が１〜５個のＲｂで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキルであってもよい。]
[0098] Ｒａは、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであってもよく、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されている（例えば、１〜５個のＲｃで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキル）。例えば、Ｒａは、ベンジル又はフェネチルであってもよく、該フェニル部分は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個、例えば１〜２個又は１個）のＲｃ（例えば、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばＯＣＨ３）、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣＨ３）で随意に置換されている。ある実施形態では、ＺはＯであってもよい。]
[0099] Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであってもよく、各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されている（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）。例えば、ＲａはＣＨ３であってもよい。ある実施形態では、Ｚは結合であってもよい。]
[0100] ある実施形態では、Ｒ１２２は水素であってもよい。]
[0101] 可変部分Ｒ１２３
ある実施形態では、Ｒ１２３は、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであってもよく、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されているか、又は
（ｉｖ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであってもよく、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は
（ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ１−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であってもよく、式中Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、アルキル部分が随意に１〜３個のＲｂで置換されており、アリール部分が随意に１〜５個のＲｄで置換されている。]
[0102] 例えば、Ｒ１２３は、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲｄで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールであってもよく、又は
（ｉｖ）１〜５個のＲｃで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキルであってもよく、又は
（ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ１−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であってもよく、式中Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、アルキル部分が随意に１〜３個のＲａで置換され、アリール部分が随意に１〜５個のＲｄで置換されている。]
[0103] 実施形態では、Ｒ１２３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであってもよく、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されている（例えば、１〜５個のＲｄで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール）。例えば、Ｒ１２３はフェニルであってもよく、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個）のＲｄ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＯＣＨ３）で随意に置換されている。]
[0104] 実施形態では、Ｒ１２３は、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであってもよく、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されている（例えば、１〜５個のＲｃで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキル）。例えば、Ｒ１２３は、ベンジル又はフェネチルであってもよく、フェニル部分は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個）のＲｃ（例えば、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）、ＮＨ２、又はヒドロキシルで随意に置換されている。]
[0105] 実施形態では、Ｒ１２３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ１−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であってもよく、式中、Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、アルキル部分は、１〜３個のＲｂで随意に置換されており、アリール部分は、１〜５個のＲｄで随意に置換されている。例えば、Ｒ１２３は、−（ＣＨ２）−Ｚ１−（フェニル）であってもよく、フェニル部分が１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個）のＲｄ（例えば、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばＯＣＨ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣＨ３）、ＮＨ２、又はヒドロキシルで随意に置換されている。]
[0106] 化合物のサブセットは、
Ｒ１２２が−Ｚ−Ｒａであり、Ｒａが、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであってもよく、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されており（例えば、１〜５個のＲｃで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキル、例えばベンジル又はフェネチル）、及び
Ｒ１２３が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであってもよく、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されているもの（例えば、１〜５個のＲｄで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、例えばフェニル）を含む。]
[0107] 実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる：]
[0108] Ｒｃ及びＲｄは、本明細書のどこかで定義されている通りであってもよい。]
[0109] ＺはＯであってもよい。]
[0110] Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は水素である。他の実施形態では、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は、Ｈ、ハロ、及びＮＯ２から独立して選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１（例えば、Ｒ１２０）の１つは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ（例えばハロ、例えばクロロ、又はＮＯ２）であり、他は水素であり（例えば、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１（例えばＲ１２０）の１つは、ハロ及びＮＯ２であり、他は水素である）、例えば、それらのうちの１つはハロ（例えばクロロ）又はニトロ、例えばハロ（例えばクロロ）であり、他は水素である。]
[0111] 例えば、
Ｒ１２２は、−Ｚ−Ｒａであり、式中、ＺはＯであり、Ｒａは、１〜５個のＲｃで随意に置換されたＣ７〜Ｃ１１アラルキルであり、
Ｒ１２３は、１〜５個のＲｄで随意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は水素であってもよく、又はＲ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は、独立してハロ（例えばクロロ）又はニトロ、例えばハロ（例えばクロロ）であってもよく、又はＲ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の１つは、ハロ（例えばクロロ）又はＮＯ２、例えばハロ（例えばクロロ）であってもよく、他は水素である。]
[0112] 別の例として、Ｚは結合であり、上記の例における定義が当てはまる。]
[0113] 図６Ｇに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００００４８９、ＣＰ−００００５４０、ＣＰ−００００５５０、ＣＰ−００００５５３、ＣＰ−００００５５４、ＣＰ−００００５５７、ＣＰ−００００５７１、ＣＰ−００４７６５９、ＣＰ−００６４４８３、ＣＰ−００６６８２９、ＣＰ−００６９９６１、ＣＰ−００７４８０６、ＣＰ−００８０７７３、ＣＰ−００９１８１８、ＣＰ−０１０９９５３、ＣＰ−０１０５７７２、及びＣＰ−０１９３１８４が含まれる。]
[0114] 図６Ｇに描写されている式を有する化合物の他の例には、以下が含まれる。]
[0115] 幾つかの実施形態では、当該化合物は、図６Ｌに描写されている式を有していてもよい。]
[0116] 幾つかの実施形態では、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６の各々は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｒ１４７はＮＲｅＲｆであり、式中、Ｒｅ及びＲｆの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｅ及びＲｆの他方は
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
又は
Ｒ１４７は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、
又は
Ｒ１４７は、−ＳＣＨ２Ｒｉであり、式中Ｒｉは、
（ｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆであり、式中、Ｒｅ及びＲｆの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中、Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されている、ならびに、
Ｒｈは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。]
[0117] 実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。]
[0118] 可変部分Ｘ
ＸはＳであってもよい。]
[0119] ＸはＯであってもよい。]
[0120] 可変部分Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６
ある実施形態では、Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６の各々は水素である。
他の実施形態では、Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６の１つは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、他は水素である。]
[0121] 可変部分Ｒ１４７
ある実施形態では、Ｒ１４７はＮＲｅＲｆであってもよく、式中、Ｒｅ及びＲｆの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又は （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。]
[0122] 実施形態では、Ｒ１４７はＮＲｅＲｆであってもよく、式中、Ｒｅ及びＲｆの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中、Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されている。]
[0123] 例として、Ｒｇは、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個）のＲｈ（例えば、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）で随意に置換されたフェニルであってもよい。]
[0124] 別の例として、Ｒｇは、１〜２個（例えば、１個）のＲｈ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３））で随意に置換されている、５〜６個（例えば、５個）の原子を含むへテロアリールであってもよい。]
[0125] ある実施形態では、
ＸはＳであってもよく、
Ｒ１４７はＮＲｅＲｆであってもよく、式中、Ｒｅ及びＲｆの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又は （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルである
（例えば、Ｒｅ及びＲｆの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されている）。]
[0126] Ｒｇ及びＲｈは、本明細書のどこかで定義されている通りであってもよい。]
[0127] ある実施形態では、Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６の各々は水素である。 他の実施形態では、Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６の１つは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、他は水素である。]
[0128] 図６Ｌに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００６４９１７、ＣＰ−００６７２３３、ＣＰ−００６８５７８、ＣＰ−０１０３０１４、ＣＰ−０１０５７７７、ＣＰ−０１０７０６０、ＣＰ−００２９３００、ＣＰ−００７９９８３、及びＣＰ−０１０３９７８が含まれる。]
[0129] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図６Ａに描写されている式を有していてもよい。]
[0130] 幾つかの実施形態では、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３の各々は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択されるか、又は
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３の任意の隣りあった２対は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５個又は６個の総環原子を含む縮合ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されており、
Ｒ１０４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、式中、Ｒｊ及びＲｋの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｊ及びＲｋの他方は
（ｉ）５〜６ヘテロシクリルで随意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は
（ｉｉ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び縮合Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環から独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されている５〜６個の原子を含むへテロアリールであり、
又は
Ｒ１０４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されている５〜６個の原子を含むへテロアリールであり、ならびにＲ１０５は、ハロ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。]
[0131] 実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。]
[0132] 可変部分Ｘ
ＸはＳであってもよい。]
[0133] ＸはＯであってもよい。]
[0134] 可変部分Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３
ある実施形態では、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３の各々は水素である。他の実施形態では、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３の１つは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシであるか、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、他は水素である。]
[0135] 可変部分Ｒ１０４
ある実施形態では、Ｒ１０４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、式中、Ｒｊ及びＲｋの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｊ及びＲｋの他方は、
（ｉ）５〜６ヘテロシクリルで随意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は
（ｉｉ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及び縮合Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環から独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換された５〜６個の原子を含むへテロアリールである。]
[0136] 例としては、Ｒｊ及びＲｋの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｊ及びＲｋの他方は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び縮合Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環から独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されている５〜６個の原子を含むへテロアリールである。]
[0137] 可変部分Ｒ１０５
Ｒ１０５は、クロロ又はＣＨ３であってもよい。]
[0138] 図６Ａに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００７９１７５、ＣＰ−００８７３３６、ＣＰ−００６４３１４、ＣＰ−００６８５７７、及びＣＰ−０１０２４０４が含まれる。]
[0139] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図３Ａに描写されている式を有していてもよい。]
[0140] 幾つかの実施形態では、
Ｒ４３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｍで随意に置換されており、
Ｒ４４は、
（ｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｍで随意に置換されているか、又は
（ｉｉ）−Ｚ４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、式中、
Ｚ４は結合又はＮＨであり、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、
（ａ）オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されている５〜６個の原子を含むヘテロシクリル、又は
（ｂ）１〜５個のＲｍで随意に置換されているフェノキシ、のうちの１つで置換されており、
Ｒｍは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。]
[0141] 実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。]
[0142] 可変部分Ｒ４３
ある実施形態では、Ｒ４３は、１〜５個のＲｍで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールであってもよい。例えば、Ｒ４３は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個）のＲｍ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３））で随意に置換されているフェニルであってもよい。]
[0143] ある実施形態では、Ｒ４３は、５〜６個の原子を含むヘテロアリールであってもよく、その各々の原子が１〜５個のＲｍで随意に置換される。]
[0144] 可変部分Ｒ４４
ある実施形態では、Ｒ４４は、１〜５個のＲｍで随意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであってもよい。例えば、Ｒ４４は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個）のＲｍ（例えば、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３））で随意に置換されたフェニルであってもよい。]
[0145] 図３Ａに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００６７１０８、ＣＰ−００６７２４６、ＣＰ−００６８３９５、ＣＰ−００６８９２９、ＣＰ−００６８９６１、ＣＰ−００７０１６４、ＣＰ−００７０３６７、ＣＰ−００７９６４２、ＣＰ−０１０４９０４、及びＣＰ−０１３０６６５が含まれる。]
[0146] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図３Ｕに描写されている式を有していてもよい。]
[0147] 幾つかの実施形態では、
Ｒ６７及びＲ６８の各々は、独立して
（ｉ）水素であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｎで随意に置換されているか、又は
（ｉｉｉ）ＮＨ２であるか、又は
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６９は、ＮＲｅＲｆであり、式中、Ｒｅ及びＲｆの一方は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、
（ｉ）水素であるか、又は
（ｉｉ）１〜５個のＲｎで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール又は５〜６個の原子を含むへテロアリールであるか、又は
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５個のＲｎで随意に置換されているフェノキシで置換されており、
Ｒｎは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、又は
（ｉｉｉ）フェニルである。]
[0148] 実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。]
[0149] 可変部分Ｒ６７及びＲ６８
ある実施形態では、Ｒ６７及びＲ６８の１つは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｎで随意に置換されている。]
[0150] 可変部分Ｒ６９
ある実施形態では、Ｒｏ及びＲｐの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒｏ及びＲｐの他方は、１〜５個のＲｎで随意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール又は５〜６個の原子を含むへテロアリールである。]
[0151] 図３Ｕに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００６３１８２、ＣＰ−００７１８６２、ＣＰ−００７２０３６、ＣＰ−０１０５３４３、ＣＰ−０１２２９４９、及びＣＰ−０１３４３８１が含まれる]
[0152] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図３Ｅに描写されている式を有していてもよい。]
[0153] 幾つかの実施形態では、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ５０及びＲ５３は、各々独立して、
（ｉ）水素であるか、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｑであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであるが、各々が１〜５個のＲｒで随意に置換されており、
ただし、Ｒ５０及びＲ５３の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｒ５１及びＲ５２は、各々独立して水素又はハロであり、
Ｒｑは、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は
（ｉｉ）—ＮＲｓＲｔであり、式中、
（ａ）Ｒｓ及びＲｔの一方は水素であり、他方は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリール（各々が１〜５個のＲｒで随意に置換されている）、１〜５個のＲｒで随意に置換されているフェノキシで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又はアリール部分が１〜５個のＲｒで随意に置換されている−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であるか、又は
（ｂ）Ｒｓ及びＲｔは、各々が結合されている窒素原子と一緒になって、５〜６個の原子を含むヘテロシクリルを形成するか、又は
（ｉｉｉ）アリール部分が１〜５個のＲｒで随意に置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、
Ｒｒは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。]
[0154] ある実施形態では、Ｒ５０及びＲ５３の一方は−Ｃ（Ｏ）Ｒｑであり、Ｒ５０及びＲ５３の他方は、水素、又はＣ６〜Ｃ１０アリール若しくは５〜１０個の原子を含むへテロアリールである（各々が１〜５個のＲｒで随意に置換されている）。実施形態では、Ｒｑは−ＮＲｓＲｔであってもよい。]
[0155] 図３Ｅに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００６１７７７、ＣＰ−００６６００８、ＣＰ−００７２２５３、ＣＰ−００９９２８９、ＣＰ−０００８５４５、ＣＰ−００６０８５２、ＣＰ−００７２１５６、ＣＰ−００７２２７１、ＣＰ−０１０４７６６、及びＣＰ−０１１０３５２が含まれる。]
[0156] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図３Ｎに描写されている式を有していてもよい。]
[0157] 幾つかの実施形態では、
Ｒ６１、Ｒ６２、及びＲ６４の各々は、独立して
（ｉ）水素であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールである（各々が１〜５個のＲｕで随意に置換されている）か、又は
（ｉｉｉ）アリール部分が１〜５個のＲｕで随意に置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であるか、又は
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗであり、式中、Ｒｖ及びＲｗの一方は水素であり、Ｒｖ及びＲｗの他方は、１〜５個のＲｕで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又はオキソで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキルであるか、又は
（ｖ）ＮＨ２又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ６３は、
（ｉ）水素であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールである（各々が１〜５個のＲｕで随意に置換されている）か、又は
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｕは各出現において、独立して、
（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。]
[0158] ある実施形態では、Ｒ６１、Ｒ６２、及びＲ６４のうち２つは、水素以外である。]
[0159] 図３Ｎに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００００４７７、ＣＰ−００６３３７５、ＣＰ−００６４２３１、ＣＰ−００６５１０５、ＣＰ−００７０８４４、ＣＰ−００７０８８６、及びＣＰ−０１０４７６５が含まれる。]
[0160] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図３Ｖに描写されている式を有していてもよい。]
[0161] ある実施形態では、Ｒ７０は、本明細書のどこかに記載されているようなアミド（つまり、一般式‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を有する）又は逆アミド（つまり、一般式−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’を有する）であってもよい。]
[0162] ある実施形態では、Ｒ７１は水素であってもよい。]
[0163] ある実施形態では、Ｒ７２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、又は
（ｉｉ）各々が、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであってもよい。]
[0164] 図３Ｖに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００６５６６５、ＣＰ−００７５６２７、及びＣＰ−００７５６５６が含まれる]
[0165] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図７Ｄに描写されている式を有していてもよい。]
[0166] ある実施形態では、ピリミジン環は、以下から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい：
（ｉ）５〜６個の原子を含むヘテロシクリル、又は
（ｉｉ）各々が、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリール。]
[0167] 他の実施形態では、ピリミジン環は、縮合環で置換されていてもよい。]
[0168] 図７Ｄに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００５９５４７、ＣＰ−００５９５６３、ＣＰ−００５９６４２、ＣＰ−００６４３８２、ＣＰ−００６７０５３、ＣＰ−００７２７２０、及びＣＰ−００７９８１０が含まれる。]
[0169] 幾つかの実施形態では、これらの化合物は、図７Ａに描写されている式を有していてもよい。]
[0170] ある実施形態では、ピリジン環は、本明細書のどこかに記載されているようなアミド又は逆アミドで置換されていてもよい。]
[0171] 他の実施形態では、ピリミジン環は、１つ又は複数の縮合環で置換されていてもよい。]
[0172] 図７Ａに描写されている式を有する化合物の例には、ＣＰ−００６０７２９、ＣＰ−００６６７５１、ＣＰ−００６９９３４、ＣＰ−００７６６２７、ＣＰ−００８０２７６、ＣＰ−００８９９６６、ＣＰ−００２９２７８、及びＣＰ−０１３０５８６が含まれる。]
[0173] 本明細書に記載されている化合物のいずれかの混合物も、本明細書に記載されている任意の方法で使用することができる。]
[0174] 合成方法
本発明の化合物は、Bionet社、Maybridge社、Chemdiv社、ChemBridge社、Peakdale社、IFLAB/Life Chemicals社、Enamine社、Microsource社、又はTimtec社などの供給業者から商業的に取得することができる。その代わり又はそれに加えて、本明細書に記載されている化合物は、市販の出発物質及び試薬、又は従来の有機化学物質合成法により調製することができる出発物質及び試薬から、本明細書に記載されている方法（又はその変法）及び／又は従来の有機化学物質合成法により合成することができる。本明細書に記載されている化合物は、反応混合物から分離し、さらにカラムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は再結晶法などの方法により精製することができる。当業者であれば理解できるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には自明であろう。さらに、種々の合成ステップは、所望の化合物を生成するために別の順序でつまり順番で実施されてもよい。本明細書に記載されている化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は、当技術分野で公知であり、例えば、以下に記載されているものが含まれる：Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d.ed., Wiley-VCH Publishers (1999)；Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2007)；Fieser and Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及びPaquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにこれらの続版。]
[0175] ベンゾイミダゾール含有化合物
図６Ｇに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００００４８９、ＣＰ−００００５４０、ＣＰ−００００５５０、ＣＰ−００００５５３、ＣＰ−００００５５４、ＣＰ−００００５５７、ＣＰ−００００５７１、ＣＰ−００４７６５９、ＣＰ−００６４４８３、ＣＰ−００６６８２９、ＣＰ−００６９９６１、ＣＰ−００７４８０６、ＣＰ−００８０７７３、ＣＰ−００９１８１８、ＣＰ−０１０５７７２、及びＣＰ−０１０９９５３は、表１（項目１〜１７）に示されている供給業者から商業的に取得した。本開示に記載されている他のベンゾイミダゾール１〜１４（スキーム１）は、商業的に取得することができる。




スキーム１]
[0176] 図６Ｇに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、ＣＰ−００００５４０の合成が記載されているKokare et al., Protein & Peptide Letters, 14:259-263, 2007に記載の化学を使用して取得することができる。分子の特定部分に変異が組み込まれたベンゾイミダゾール類似体は、十分に確立されている化学を使用して、スキーム２により調製することができる。１Ｈ−ベンゾイミダゾール中間体が市販されている場合、アルキル化反応を行って、Ｒ１置換基を導入することができる（Ａ経路）。市販のベンゾイミダゾールの他の合成を使用して、種々の置換基を分子の異なる位置に導入することができる。しかしながら、非対称置換１Ｈ−ベンゾイミダゾールの場合、２つの他の経路を使用することができる。Ｒ３が電子求引基である場合、２−フルオロニトロベンゼンの芳香族求核置換を使用して（Ｂ経路）、２−アミノニトロベンゼン中間体を生成することができる。他の類似体の場合、Ｒ１基を導入する２−アミノニトロベンゼンのアルキル化（Ｃ経路）に従って、同じ中間体を生成することができる。ニトロ基のアミノ基への還元は、確立されている還元プロトコールを用いて行うことができる。そのような１，２−ジアミンのアルデヒドによる酸化的環化又はカルボン酸による縮合によって、所望のベンゾイミダゾール類似体が生成する。]
[0177] スキーム２：ベンゾイミダゾール類似体の合成]
[0178] ベンゾチアゾール含有化合物
図６Ｌに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６４９１７、ＣＰ−００６７２３３、ＣＰ−００６８５７８、ＣＰ−０１０３０１４、ＣＰ−０１０５７７７、及びＣＰ−０１０７０６０は、表１（項目１８〜２３）に示されている供給業者から商業的に取得した。図６Ｌに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する化合物は、例えば、ローソン試薬を使用したオルト−ハロベンズアミドの環化により、又はチオアニリドの酸化により取得することができる。図６Ｌに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する他の化合物も、例えば、Song et al., Eur. J. Med. Chem. 43(7):1519-1524, 2008に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0179] ベンゾキサゾール含有化合物
図６Ｌに描写されている式（Ｘ＝Ｏ）を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００２９３００、ＣＰ−００７９９８３、及びＣＰ−０１０３９７８は、表１（項目２４〜２７）に示されている供給業者から商業的に取得した。図６Ｌに描写されている式（Ｘ＝Ｏ）を有する他の化合物は、例えば、Boyd, Sci. Synth. 11:481-492, 2002に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0180] キナゾリノン含有化合物
図２Ｇに含まれているキナゾリノン誘導体は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００３４３６０及びＣＰ−００３６１８７は、表１（項目２７〜２８）に示されている供給業者から商業的に取得した。図２Ｃに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Connolly et al., Tetrahedron 61(43):10153-10202, 2005に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0181] ベンズイミダゾピリミジン含有化合物
図６Ｉに描写されている式を有するベンズイミダゾピリミジン化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００５００９５及びＣＰ−０１３１７６３は、表１（項目２９〜３０）に示されている供給業者から商業的に取得した。]
[0182] ベンゾフラン含有化合物
図６Ａに描写されている式（Ｘ＝Ｏ）を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００７９１７５及びＣＰ−００８７３３６は、表１（項目３１〜３２）に示されている供給業者から商業的に取得した。図６Ａに描写されている式（Ｘ＝Ｏ）を有する他の化合物は、例えば、Hou, et al., Progress in Heterocyclic Chemistry 17:142-171, 2005に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0183] ベンゾチオフェン含有化合物
図６Ａに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６４３１４、ＣＰ−００６８５７７、及びＣＰ−０１０２４０４は、表１（項目３３〜３５）に示されている供給業者から商業的に取得した。図６Ａに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する他の化合物は、例えば、Bravo et al., J. Heterocyclic Chem., 7(4):967-8, 1970、又はRayner et al., Sci. Synth. 10:155-181, 2005のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0184] インドール含有化合物
図６Ｊに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００１０５３９、ＣＰ−００７２０９６、ＣＰ−００７８４４８、及びＣＰ−０１０３９７８は、表１（項目３６〜３８）に示されている供給業者から商業的に取得した。図６Ｊに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Humphrey et al., Chem. Rev., 106(7):2875-2911, 2006に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0185] キノリン含有化合物
図７Ｅ及び７Ｆに含まれているキノリン誘導体は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００７２０９２及びＣＰ−００８７７９９は、表１（項目３９〜４０）に示されている供給業者から商業的に取得した。他のキノリン化合物は、例えば、Larsen et al., Sci. Synth. 15:389-549, 2005に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0186] ベンゾトリアゾール含有化合物
図６Ｏに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−０００９８８３及びＣＰ−００７０８７１は、表１（項目４１〜４２）に示されている供給業者から商業的に取得した。図６Ｏに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Katritzky et al., Chem. Rev. 98(2):409-548, 1998に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0187] 本発明のクマリン含有化合物、ベンゾピラン含有化合物、テトラヒドロキノリン含有化合物、ベンゾピラノン含有化合物、及びベンゾピラジン含有化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、図１に含まれている化合物ＣＰ−００６３５０８、ＣＰ−００００９２８、ＣＰ−０００５０６９、ＣＰ−００９６４３３、及びＣＰ−００４５０６１は、表１（項目４３〜４７）に示されている供給業者から商業的に取得した。他のクマリン含有化合物、ベンゾピラン含有化合物、テトラヒドロキノリン含有化合物、ベンゾピラノン含有化合物、及びベンゾピラジン含有化合物は、例えば、Borges et al., Curr. Med. Chem. 12(8):887-916, 2005；Schweizer et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds31:11-139, 1977；Katritzky et al., Tetrahedron 52(48):15031-15070, 1996；Williams et al., Sci. Synth. 14:347-638, 2003；Kress et al., Progress in Heterocyclic Chemistry 4:186-203, 1992に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0188] ピリジン含有化合物
図７Ａに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６０７２９、ＣＰ−００６６７５１、ＣＰ−００６９９３４、ＣＰ−００７６６２７、ＣＰ−００８０２７６、ＣＰ−００８９９６６、ＣＰ−００２９２７８、及びＣＰ−０１３０５８６は、表１（項目４８〜５５）に示されている供給業者から商業的に取得した。図７Ａに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Li et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 17(8):2347-2350, 2007、又はin Spitzner et al., Sci. Synth. 15:11-255, 2005のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0189] ピリミジン含有化合物
図７Ｄに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００５９５４７、ＣＰ−００５９５６３、ＣＰ−００５９６４２、ＣＰ−００６４３８２、ＣＰ−００６７０５３、ＣＰ−００７２７２０、及びＣＰ−００７９８１０は、表１（項目５６〜６２）に示されている供給業者から商業的に取得した。図７Ｄに描写されている式を有する他の化合物は、例えばLuo et al., Tetrahedron Lett. 43(33), 5739-5742, 2002、又はvon Angerer et al., Sci. Synth. 16:379-572, 2004のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0190] フラン含有化合物
図３Ｅに描写されている式（Ｘ＝Ｏ）を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６１７７７、ＣＰ−００６６００８、ＣＰ−００７２２５３、及びＣＰ−００９９２８９は、表１（項目６３〜６６）に示されている供給業者から商業的に取得した。図３Ｅに描写されている式（Ｘ＝Ｏ）を有する他の化合物は、例えば、Kort et al., J. Med. Chem. 51(3):407-416, 2008、又はKonig et al., Sci. Synth. 9:183-286, 2001のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0191] チオフェン含有化合物
図３Ｅに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−０００８５４５、ＣＰ−００６０８５２、ＣＰ−００７２１５６、ＣＰ−００７２２７１、ＣＰ−０１０４７６６、及びＣＰ−０１１０３５２は、表１（項目６７〜７２）に示されている供給業者から商業的に取得した。図３Ｅに描写されている式（Ｘ＝Ｓ）を有する他の化合物は、例えば、Kaizerman et al., J. Med. Chem. 46(18):3914-3929, 2003、又はSchatz et al., Sci. Synth. 10:287-392, 2001のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0192] チアゾール含有化合物
図３Ｕに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６３１８２、ＣＰ−００７１８６２、ＣＰ−００７２０３６、ＣＰ−０１０５３４３、ＣＰ−０１２２９４９、及びＣＰ−０１３４３８１は、表１（項目７３〜７８）に示されている供給業者から商業的に取得した。図３Ｕに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Narayana et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 181(6):1381-1389, 2006、又はKikelj et al., Sci. Synth. 11:627-806, 2002のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0193] ピラゾール含有化合物
図３Ｎに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００００４７７、ＣＰ−００６３３７５、ＣＰ−００６４２３１、ＣＰ−００６５１０５、ＣＰ−００７０８４４、ＣＰ−００７０８８６、及びＣＰ−０１０４７６５は、表１（項目７９〜８５）に示されている供給業者から商業的に取得した。図３Ｎに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、McKeown et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16(18):4767-4771, 2006、又はStanovnik, et al., Sci. Synth. 12:15-226, 2003のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0194] イソキサゾール含有化合物
図３Ｖに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６５６６５、ＣＰ−００７５６２７、及びＣＰ−００７５６５６は、表１（項目８６〜８８）に示されている供給業者から商業的に取得した。図３Ｖに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Wakefield, Sci. Synth. 11:229-288, 2002に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0195] オキサジアゾール含有化合物
図３Ａに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６７１０８、ＣＰ−００６７２４６、ＣＰ−００６８３９５、ＣＰ−００６８９２９、ＣＰ−００６８９６１、ＣＰ−００７０１６４、ＣＰ−００７０３６７、ＣＰ−００７９６４２、ＣＰ−０１０４９０４、及びＣＰ−０１３０６６５は、表１（項目８９〜９８）に示されている供給業者から商業的に取得した。図３Ａに描写されている式を有する他の化合物は、例えば、Grant et al., J. Org. Chem. 73(18):7219-7223, 2008、又はHemming, et al., Sci. Synth. 13:127-184, 2004のいずれか一方に記載されている化学を使用して取得することができる。]
[0196] ベンズアミド含有化合物
図２Ａに描写されている式を有する化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−０００５１８６、ＣＰ−０００７９９１、及びＣＰ−００６１５６６は、表１（項目９９〜１０１）に示されている供給業者から商業的に取得した。図２Ａに描写されている式を有する他の化合物は、当業者に公知である方法の使用、例えば、対応する安息香酸及びアミンの縮合により取得することができる。]
[0197] 当該１，３，４−オキサジアゾール含有化合物、トリアゾリン含有化合物、ピラゾリン含有化合物、ジヒドロピリドン含有化合物、トリアゾール含有化合物、インドリン含有化合物、及びイミドアゾトリアジン含有化合物は、商業的に取得することができるか、又は従来の合成法を使用して合成することができる。例えば、化合物ＣＰ−００６２０３０、ＣＰ−０００７９９４、ＣＰ−００３９０７３、ＣＰ−０００４１１６、ＣＰ−００６１４０１、ＣＰ−００６４２８６、ＣＰ−０１１０６４４、及びＣＰ−００５１０９２は、表１（項目１０２〜１０９）に示されている供給業者から商業的に取得した。



























































Ａ表１に示されている系統名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン９．０．１ソフトウェアを使用して、以下のように生成した。系統名は、表１に示されている化学構造の各々をＣｈｅｍＤｒａｗの描画窓に入力し、化合物を選択し、構造メニュー下の「構造を名称に変換」ツールを選択することにより生成した。]
[0198] 治療法
本発明は、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある疾患及び／又は障害を治療するための、本明細書に記載されている化合物の使用に関する方法を提供する。一般的に、本治療法は、Ａｔｏｈ１の発現レベルを増加させ、それにより標的細胞の部分的な又は完全な分化を促進するために、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を使用することを伴う。そのような治療から利益を得ることができる疾患は、Ａｔｏｈ１レベルの増加が、疾患、例えば、Ａｔｏｈ１発現の増加に起因する完全な又は部分的な分化細胞が、（１）喪失又は損傷細胞又は組織、例えば機能的細胞、例えば聴覚有毛細胞を置換する役目を果たす、及び／又は（２）細胞、例えば癌細胞の有害集団の増殖を防止する疾患の１つ又は複数の症状を治療するものである。]
[0199] 一般的に、本発明は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を患者に投与するステップを提供する。その代わりに又はそれに加えて、本発明は、１つ又は複数の標的細胞、例えば幹細胞、ｉＰＳ細胞、前駆細胞、及び／又は支持細胞を、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数と接触させて、それらの細胞が成熟細胞タイプ、例えば有毛細胞へと又はそれに向かって完全に又は部分的に分化することを促進するステップ、１つ又は複数の細胞、例えば本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数と、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで接触した細胞、前駆細胞、及び／又は支持細胞を患者に投与するステップ、及び／又は１つ又は複数の細胞、例えば本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数と、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで接触した細胞、前駆細胞、及び／又は支持細胞を、本化合物の１つ又は複数と併用して患者に投与するステップを提供する。]
[0200] 聴覚有毛細胞の喪失
有毛細胞を生成可能な細胞は内耳に存在するが、内耳における自然な有毛細胞再生は低いことが広く受け入れられている（Li et al., TrendsMol. Med., 10, 309-315 (2004)；Li et al., Nat. Med., 9, 1293-1299 (2003)；Rask-Andersen et al., Hear. Res., 203, 180-191 (2005)）。その結果、喪失又は損傷有毛細胞は、自然な生理学的過程（例えば、細胞分化）により適切に置換することができず、有毛細胞の喪失が生じる。多くの個体では、そのような有毛細胞の喪失により、例えば感音性聴力損失、聴覚障害、及び平衡障害が生じ得る。内耳の有毛細胞の数を増加させるという治療戦略は、有毛細胞喪失、例えばこれらの症状の１つ又は複数を有する患者に有益であろう。]
[0201] 有毛細胞発生におけるＡｔｏｈ１の重要性は十分立証されている。例えば、Ｍａｔｈ１は、有毛細胞発生、並びに内耳前駆細胞の内耳支持細胞及び／又は有毛細胞への分化に必要である（Bermingham et al. , Science, 284:1837-1841, 1999））。それに加えて、成熟モルモットの内リンパにおけるアデノウイルス媒介性Ｍａｔｈ１過剰発現により、成熟蝸牛の非感覚細胞が未成熟有毛細胞へと分化することがもたらされる（Kawamoto et al., J. Neurosci., 23:4395-4400, 2003）。これらの研究には２つ意味するところがある。第１に、これらの研究は、成熟蝸牛の非感覚細胞が、感覚細胞、例えば有毛細胞に分化する能力を保持していることを実証する。第２に、これらの研究は、Ｍａｔｈ１過剰発現が、非感覚細胞からの有毛細胞分化を指図するのに必要かつ十分であることを実証する。その後の研究は、アデノウイルス媒介性Ａｔｏｈ１過剰発現が、実験的に聴力を失わせた動物モデルにおいて有毛細胞再生を誘導し、聴力閾値を実質的に改善させることを実証することによりこれらの知見を進展させた（Izumikawa et al., Nat. Med., 11:271-276, 2005）。]
[0202] 対象体及び／又は細胞若しくは組織のＡｔｏｈ１レベルを増加可能な化合物が、本明細書に提供されている。本明細書に記載されているように、これらの化合物は、Ａｔｏｈ１発現の増加を促進し、それにより内耳の感覚細胞又は細胞（複数）、例えば有毛細胞への又はそれへと向かう、標的細胞又は細胞（複数）の分化を促進する。耳に位置する細胞又は有毛細胞に分化可能な細胞から有毛細胞分化を促進するための、これらの化合物の使用は、少なくとも、Berminghamら、上記、Kawamotoら、上記、Izumikawaら、上記により以前に記載されている実験データによって十分に支持されている。結果的に、本明細書に記載されている化合物は、患者の有毛細胞喪失に起因する疾患及び障害を治療するために使用することができる。]
[0203] 本発明は、有毛細胞の喪失に起因する聴力障害を有する患者、又は発症するリスクのある患者を治療するための化合物及び方法を提供する。幾つかの実施形態では、本治療法は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を患者に投与して、例えば患者の耳（例えば、内耳）の聴覚有毛細胞の形成を促進させ、及び／又は患者の内耳に元々存在する非有毛細胞タイプから、完全な又は部分的な聴覚有毛細胞分化を促進することにより、患者の耳（例えば、内耳）の聴覚有毛細胞の数を増加させるステップを含む。]
[0204] 幾つかの実施形態では、本治療法は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を患者に投与して、例えば患者の内耳の聴覚有毛細胞（例えば、内耳及び／又は外耳聴覚有毛細胞）の形成を促進させ、及び／又は患者の内耳に元々存在する非有毛細胞タイプから、完全な又は部分的な聴覚有毛細胞分化を促進することにより、患者の内耳の聴覚有毛細胞（例えば、内及び／又は外聴覚有毛細胞）の数を増加させるステップを含む。]
[0205] 有毛細胞（例えば、内及び／又は外有毛細胞）に分化可能な細胞の例には、内耳幹細胞、ｉＰＳ細胞、前駆細胞、及び／又は支持細胞（例えば、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、及びヘンゼン細胞）が含まれるが、これらに限定されない。]
[0206] 本発明は、有毛細胞に完全に又は部分的に分化可能な１つ又は複数の細胞を、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数と接触させて、内耳の成熟細胞タイプ、例えば有毛細胞（例えば、内及び／又は外有毛細胞）へと又はそれに向かって、それらの細胞の完全な又は部分的な分化を促進するステップも含む。有毛細胞に分化可能な代表的な細胞には、幹細胞（例えば、内耳幹細胞、成体幹細胞、骨髄由来幹細胞、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、皮膚幹細胞、ｉＰＳ細胞、及び脂肪由来幹細胞）、前駆細胞（例えば、内耳前駆細胞）、支持細胞（例えば、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、及びヘンゼン細胞）、及び／又は生殖細胞が含まれるが,これらに限定されない。]
[0207] その代わりに又はそれに加えて、本方法は、有毛細胞（例えば、内及び／又は外有毛細胞）に分化可能であり、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数の細胞と、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させた１つ又は複数の細胞を、患者の耳（例えば内耳）に投与するステップ（細胞療法）を含む。最後に、本方法は、有毛細胞（例えば、内及び／又は外有毛細胞）に分化可能であり、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数の細胞と、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させた１つ又は複数の細胞を、本化合物の１つ又は複数と併用して、患者の耳（例えば内耳）に投与するステップ（併用療法）を含む。]
[0208] 本発明は、耳の感覚細胞、例えば有毛細胞として機能可能な１つ又は複数の細胞への１つ又は複数の細胞の分化（例えば、完成な又は部分的な分化）を促進することにより、聴覚障害、難聴、及び前庭障害などの、有毛細胞喪失、及び耳の細胞喪失の結果として発生する任意の障害を治療するために使用することができる。]
[0209] 幾つかの実施形態では、本方法は、有毛細胞喪失のリスクのある患者及び／又は有毛細胞喪失を有する患者を選択するステップを含む。その代わりに又はそれに加えて、本方法は、感音性聴力損失のリスクのある患者及び／又は感音性聴力損失を有する患者を選択するステップを含む。例えば、聴力損失を経験しているか又は発症するリスクのある任意のヒトは、本明細書に記載されている治療法の候補である。聴力損失を有するか又は発症するリスクのあるヒトは、平均的なヒトほど良好に聞き取ることができないか、又は聴力損失を経験する前のヒトほど良好に聞き取ることができない。例えば、聴覚は、少なくとも５、１０、３０、５０％以上減退する場合がある。]
[0210] 対象体に、任意の理由で又は任意のタイプの事象の結果として、有毛細胞喪失に関連する聴力損失が生じ得る。例えばヒトは、遺伝的又は先天的欠陥のために耳が聞こえない場合があり、例えばヒトは、遺伝的又は先天的欠陥のために、生まれた時から耳が聞こえない場合があり、又は徐々に聴覚を失っていった結果として耳が聞こえないか又は難聴である場合がある。別の例では、ヒトは、耳の構造への物理的外傷などの外傷性事象、突然の大音響又は大音響への長期間曝露の結果として耳が聞こえないか又は難聴になる場合がある。例えば、コンサート会場、空港滑走路、及び建築現場への長期間曝露は、内耳損害及びその後の聴力損失を引き起こす場合がある。ヒトは、化学物質誘導聴器毒性を経験する場合があり、聴器毒には、抗腫瘍薬、サリチル酸塩、キニーネ、及びアミノグリコシド抗生物質を含む治療薬、食品又は医薬品中の混入物質、及び環境又は産業汚染物質が含まれる。ヒトは、老化に起因する聴覚障害を有する場合があり、又はヒトは耳鳴（耳の中で響く音を特徴とする）を有する場合がある。]
[0211] 本発明に記載の化合物及び方法を使用する治療に好適なヒトには、両側及び片側前庭機能障害を含む前庭機能障害を有するヒトが含まれてもよい。前庭機能障害とは、浮動性めまい、平衡失調、回転性めまい、嘔気、及び不鮮明な視覚を含み、聴覚問題、疲労、及び認識機能の変化を伴う場合がある症状を特徴とする内耳機能障害である。前庭機能障害は、遺伝的又は先天的欠陥、ウイルス又は細菌感染などの感染症、又は外傷性若しくは非外傷性傷害などの傷害の結果である場合がある。前庭機能障害は、最も一般的には、障害の個々の症状（例えば、回転性めまい、嘔気、及び不鮮明な視覚）を測定することにより検査される。 その代わりに又はそれに加えて、本発明に記載の化合物及び方法は、聴力損失、難聴、又は内耳機能の喪失に関連する他の聴力障害の進行を防止、低減、又は遅延させるなど、予防的に使用することができる。例えば、１つ又は複数の化合物を含有する組成物は、聴覚障害に影響を与え得る第２の治療薬と共に（例えば、その前に、その後で、又はそれと同時に）投与することができる。そのような耳毒性薬物には、抗生物質ネオマイシン、カナマイシン、アミカシン、バイオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン、及びストレプトマイシン；シスプラチンなどの化学療法薬；トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、及びトルメチンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；利尿薬；アスピリンなどのサリチル酸塩；並びにキニーネ及びクロロキンなどの特定のマラリア治療薬が含まれる。例えば、化学療法を受けているヒトを、本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して治療することができる。例えば、化学療法薬シスプラチンは、聴力損失を引き起こすことが知られている。したがって、１つ又は複数の化合物を含有する組成物を、シスプラチン副作用の重症度を防止又は減少させるために、シスプラチン療法と共に（例えば、その前に、その後で、又はそれと同時に）投与することができる。そのような組成物は、第２の治療薬の前に、その後で、及び／又はそれと同時に投与することができる。これらの２つの作用剤は、異なる投与経路により投与されてもよい。]
[0212] 本発明に記載の化合物及び方法は、感音性有毛細胞喪失に起因する聴力障害の治療に適切である。感音性有毛細胞喪失を有する患者は、有毛細胞喪失領域におけるらせん神経節ニューロンの喪失に帰着することが多い蝸牛有毛細胞の変性を経験する。そのような患者は、コルチ器官の支持細胞の喪失、並びに側頭骨物質中の縁郭、らせん靭帯、及び血管条の変性を経験する場合もある。これらの患者は、細胞の有毛細胞への分化を引き起こす作用剤、又は内耳に移植若しくは注入された有毛細胞を含有する組織移植片による治療を受けることができる。]
[0213] 内耳の細胞を生成する方法を下記に提供する。耳細胞又は耳細胞前駆体は、マウス又はヒトなどの哺乳動物から単離された幹細胞から生成することができ、上記細胞は、胚性幹細胞、又は内耳、中枢神経系、血液、皮膚、目、又は骨髄などの成熟（例えば、成体）組織に由来する幹細胞であってもよい。幹細胞を培養し耳細胞（例えば有毛細胞）への分化を誘導するためには下記に記載されているどの方法も使用することができる。]
[0214] 一般的に、本明細書に記載されている化合物及び方法は、耳の有毛細胞増殖を発生させるため、及び／又は耳（例えば、内耳、中耳、及び／又は外耳）の有毛細胞の数を増加させるために使用することができる。例えば、耳の有毛細胞の数は、治療前の有毛細胞の数と比較して、約２倍、３倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍以上増加させることができる。この新しい有毛細胞増殖は、対象体の聴力の少なくとも部分的な改善を効果的に回復又は確立することができる。例えば、作用剤の投与により、聴力損失を約５、１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００％以上改善させることができる。]
[0215] 治療の後、適切な場合は、聴覚、又は内耳障害と関係する他の症状における改善について、ヒトを検査することができる。聴覚を測定するための方法は周知であり、純音聴力検査法、空気伝導検査法、及び骨伝導検査法が含まれる。これらの検査では、ヒトが聞くことができる音の大きさ（強度）及び音の高さ（周波数）の範囲が測定される。ヒトの聴覚検査法には、聴性行動反応法（７か月まで幼児用）、視覚補強検索聴力検査法（visual reinforcement orientation audiometry）（７か月から３歳までの児童）、及び３歳より年上の児童用の遊戯聴力検査法が含まれる。蝸牛有毛細胞の機能を検査するためには、耳音響放射検査法を使用することができ、蝸電図法は、蝸牛の機能及び脳への神経経路の最初の部分に関する情報を提供する。幾つかの実施形態では、治療は、変更して若しくは変更せずに継続してもよく、又は中止してもよい。]
[0216] 異常細胞増殖
細胞増殖は、通常、複数のチェックポイント及び保護機構により管理される厳密に制御された過程である。これらのチェックポイント又は保護機構の１つ又は複数が、例えば、遺伝子突然変異により迂回される又は破綻すると、異常細胞増殖が生じる。異常細胞増殖の結果は、癌性増殖又は腫瘍の形成である。最も悪性度の高い癌性増殖は、典型的には侵襲性及び転移性である。それほど悪性度の高くない良性増殖は、侵襲性又は転移性ではないが、転移性になる可能性を保持していることが多い。]
[0217] 幾つかの実施形態では、本発明は、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある異常細胞増殖及び／又は癌を治療するための方法及び組成物に関する。Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得ることができる異常増殖細胞又は癌性細胞は、例えばリアルタイムＰＣＲ及び当業者により容易に実施することができる他の技術を使用して、細胞内のＡｔｏｈ１発現レベルを決定することにより識別することができる。そのような決定は、異常増殖細胞又は癌性細胞の試料を対象体から取得し、該試料から遺伝物質（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）を単離し、該試料に由来するｍＲＮＡを逆転写し、Ａｔｏｈ１配列にハイブリダイズするように設計されたオリゴヌクレオチドを使用してＡｔｏｈ１配列を増幅することにより実施することができる。Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得ることができる異常増殖細胞又は癌性細胞は、該細胞試料中で検出不能なＡｔｏｈ１発現を有する。その代わりに又はそれに加えて、上記の決定は、非癌性細胞対照を使用して繰り返される。その後、対照におけるＡｔｏｈ１発現は、癌性試料中のＡｔｏｈ１発現と比較される。Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得ることができる異常増殖細胞又は癌性細胞は、該非癌性対照より低いＡｔｏｈ１発現を示す。一般的に、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得ることができる異常増殖細胞又は癌性細胞は、低い又は検出不能なＡｔｏｈ１発現を有するだろう。]
[0218] 幾つかの実施形態では、本発明は、消化器系の異常細胞増殖及び／又は癌を治療するための方法及び組成物に関する。例示的な癌には、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、胃、小腸、大腸（結腸）、及び直腸の癌が含まれるが、これらに限定されない。]
[0219] 消化器系の異常細胞増殖及び/又は癌を治療するための本発明の使用への支持は、以下の研究により提供される：通常、腸上皮は、胚形成中に１個の多能性幹細胞から派生する４つの主要な細胞タイプからなる。第１の細胞タイプは吸収腸細胞又は円柱細胞であり、第２の細胞タイプは粘液分泌杯状細胞であり、第３の細胞タイプは調節ペプチド分泌腸内分泌細胞であり、第４の細胞タイプは抗菌ペプチド分泌パネート細胞である。健常動物は、これらの４つの細胞タイプの各々を有する。しかしながら、Ｍａｔｈ１欠損トランスジェニックマウスでは、杯状細胞、腸内分泌細胞、及びパネート細胞が欠乏した。この観察により、発生中の腸における、これらの３つの細胞タイプへと向かう細胞運命決定（例えば、分化）に、Ｍａｔｈ１が必要であるという結論に至った（Yang et al., Science, 294:2155-2158, 2001）。Ｈａｔｈ１発現は、正常な胃粘膜と比較して、５つの胃癌細胞系統において存在しないことも実証されている。これは、胃癌の発生にＨａｔｈ１発現の喪失が役割を果たしている可能性があるという事実を支持する（Sekine et al., Biochem. Biophys., Res. Comm., 344:1166-1171, 2006）。結腸癌細胞系統におけるＨａｔｈ１及びＭａｔｈ１発現の減少も、他所で報告されている（Leow et al., Cancer Res., 64:6050-6057, 2004及びLeow et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1059:174-183, 2005）。しかしながら、これらの研究は、悪性度の高い結腸癌細胞系統におけるＨａｔｈ１過剰発現が細胞増殖の著しい阻害をもたらすこと、そしてこの増殖減少は、悪性度の高い結腸癌細胞が癌性ではない杯状細胞に又はそれらに向かって分化するために生じることも実証している。したがって、これらのデータは、例えば、腸上皮の非癌性細胞に又はそれに向うそのような細胞の分化を促進することにより増殖胃癌細胞の数を減少させることによって、消化器癌がＡｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のあるということを明白に示唆する。結果的に、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を用いて、消化器癌を有する患者を治療することができる。]
[0220] 一般的に、本発明は、消化器癌を有するか又は発症するリスクのある患者を治療するための化合物及び方法を提供する。そのような患者を識別するための方法を下記に記載する。本治療法は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を患者に投与して、消化器癌を治療するステップ（直接療法）を含む。]
[0221] 幾つかの実施形態では、本方法は、消化器癌のリスクのある患者及び／又は消化器癌を有する患者を選択する方法を含む。]
[0222] 消化器癌を有する患者を識別する方法は、当技術分野において公知である。例えば、スクリーニングには、内視鏡検査（例えば、経口及び／又は直腸）の使用が含まれてもよい。スクリーニングには、これらに限定されないが、例えばＣＫ２０、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５Ａ、ＭＵＣ６、ＤＡＳ−１、及びＣＤＸ２を含むが、これらに限定されない種々の免疫組織化学的マーカーを検出する検査も含まれてよい。]
[0223] 本発明は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を使用した、消化器癌を有するか又は発症のリスクのある患者のための治療を提供するのに有用である。本治療法は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を患者に投与して、胃癌細胞の完全な又は部分的な分化を促進するステップを含む。]
[0224] 幾つかの実施形態では、本発明は、結腸直腸癌を治療するための方法及び組成物に関する。結腸直腸癌を有する個体を識別するためのスクリーニングは、当技術分野において公知である。例えば、結腸直腸癌用のスクリーニングには、以下が含まれる：便中の血液を検査する便潜血検査（ＦＯＢＴ）、直腸中の触覚的異常を検査する直腸指診（ＤＲＥ）、直腸及び結腸下部の視覚的異常を探索するＳ状結腸鏡検査、直腸及び結腸全体の視覚化を可能にする結腸鏡検査、並びに直腸及び結腸の放射線検査を可能にするバリウム注腸二重造影（ＤＣＢＥ）。多くの場合、異常結腸直腸組織の生検又はポリープ切除は、組織が癌性であることを確認するために検査される。]
[0225] 結腸直腸癌を有する個体は、デュークス尺度、アストラ−コラー尺度、及びＡＪＣＣ／ＴＮＭ尺度などの癌病期尺度により分類することができる。個体の癌悪性度分類は、癌細胞が受けた逆分化の程度、つまり腫瘍の細胞が、依然として結腸又は直腸細胞の特徴をどれくらい保持しているかを示す。病期分類は、個人の全体的な疾患病期を示す。幾つかの体系では、病期分類は、０（最初期）からＩＶ（最も進行した病期）までローマ数字で表される。第０期では、当該癌は、結腸又は直腸の内側管壁にのみ見出される。第Ｉ期では、当該癌は、結腸又は直腸のより多くの内壁に広がっている。第ＩＩ期では、当該癌は、結腸又は直腸の外側から付近の組織に広がっているが、リンパ節には広がっていない。第ＩＩＩ期では、癌は、付近のリンパ節に広がっているが、体内の他の部分には広がっていない。第ＩＶ期では、当該癌は、体内の他の部分に広がっている。結腸直腸癌は、肝臓及び／又は肺に広がる傾向がある。（ここに記載した第０期及び第ＩＶ期は、デューク尺度では、それぞれＡ期及びＤ期に対応する）。結腸直腸癌のスクリーニング、診断、及び病期分類に関するさらなる情報は、Frei et al., Cancer Medicine, BC Decker Inc., Hamilton, Ontario (2003)に見出すことができる。]
[0226] 本発明は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を使用した、結腸直腸癌を有するか（例えば、第０期〜第ＩＶ期）又は発症のリスクのある患者のための治療を提供するのに有用である。本治療法は、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を患者に投与して、結腸直腸癌細胞の完全な又は部分的な分化を促進するステップを含む。]
[0227] 幾つかの実施形態では、結腸癌の治療を受けているか又は治療を終えた患者を、例えば上述の方法を使用して再評価し、療法の有効性を決定することができる。幾つかの実施形態では、治療は、変更して若しくは変更せずに継続してもよく、又は中止してもよい。]
[0228] 他の病状
Ａｔｏｈ１発現は、小脳及び背側脊髄においても報告されており、例えば発生に重要な役割を有している（Bermingham et al.、上記、及びHelms et al.、上記）。Ａｔｏｈ１は、内耳に見出されるもの以外の神経細胞及び組織の細胞分化の促進に役割を担っているのは明らかである。したがって、本明細書に記載されている化合物及び医薬組成物は、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得る可能性のある、そのような組織の疾患及び／又は障害の治療にも使用することができる。]
[0229] その代わりに又はそれに加えて、本発明は、小脳果粒ニューロン欠乏症、関節疾患、及び骨関節炎を治療するために使用することができる。]
[0230] Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得ることができる症状は、例えば、上述のＲＴ−ＰＣＲ法を使用して、細胞内のＡｔｏｈ１発現レベルを決定することにより識別することができる。一般的に、Ａｔｏｈ１発現の増加から利益を得ることができる症状は、低い又は検出不能なＡｔｏｈ１発現を示すだろう。]
[0231] 聴覚有毛細胞喪失を治療するための投与経路
直接療法
投与経路は、治療されている疾患に依存して変動する。有毛細胞喪失及び／又は感音性聴力損失は、全身投与及び／又は局所投与を使用した直接療法を使用して治療することができる。幾つかの実施形態では、当該投与経路は、患者の医療提供者又は臨床医により、例えば患者を評価した後で決定することができる。幾つかの実施形態では、個々の患者の療法を個別に作成することができ、例えば１つ又は複数の化合物、投与経路、及び投与の頻度を個別化することができる。或いは、治療は、例えば１つ又は複数の事前に選択された化合物及び事前に選択された投与経路及び投与の頻度を使用する標準的治療方針を使用して実施することができる。]
[0232] 幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を、患者に、例えば有毛細胞喪失の治療が必要であると識別された患者に、全身投与経路を使用して投与することができる。全身投与経路には、非経口投与経路、例えば静脈注射、筋肉内注射、及び腹膜腔内注射；経腸投与経路、例えば経口経路、ロゼンジ、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、滴下剤（例えば、点耳剤）、シロップ剤、懸濁剤、及び乳剤による投与；直腸内投与、例えば肛門坐剤又は浣腸；膣坐剤；尿道坐剤；経皮投与経路；及び吸入（例えば鼻内噴霧）が含まれるが、これらに限定されない。]
[0233] その代わりに又はそれに加えて、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を、患者に、例えば有毛細胞喪失の治療が必要であると識別された患者に、局所投与経路を使用して投与することができる。そのような局所投与経路には、本明細書に記載されている化合物の１つ又は複数を、患者の耳に及び／又は患者の内耳に、例えば注射により及び／又はポンプを使用して投与することが含まれる]

权利要求:

請求項1
細胞においてＡｔｏｈ１発現を増加可能な化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項2
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択され、Ｒ１２２は、水素又は−Ｚ−Ｒａであり、式中、ＺはＯ又は結合であり、Ｒａは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているか、又は（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は（ｉｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されており、Ｒ１２３は、（ｉ）水素であるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、各々が１〜３個のＲｂで随意に置換されているか、又は（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されているか、又は（ｉｖ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が１〜５個のＲｃで随意に置換されているか、又は（ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ１−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、式中Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、前記アルキル部分が、１〜３個のＲｂで随意に置換され、前記アリール部分が、１〜５個のＲｄで随意に置換されているか、又は（ｖｉ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ２−（５〜１０個の原子を含むヘテロアリール）であり、式中Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、前記アルキル部分が、１〜３個のＲｂで随意に置換され、前記ヘテロアリール部分が、１〜５個のＲｄで随意に置換されているか、又は（ｖｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｚ３−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）であり、式中Ｚ３が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり、前記アルキル部分が、１〜３個のＲｂで随意に置換され、前記シクロアルキル部分が、１〜５個のＲｃで随意に置換されており、Ｒｂは各出現において、独立して、（ｉ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒｃは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、又はオキソであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｄは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、又はシアノであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）
請求項3
Ｒ１２２が−Ｚ−Ｒａである、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項4
ＺがＯである、請求項３に記載の医薬組成物。
請求項5
ＲａがＣ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであり、それが１〜５個のＲｃで随意に置換されている、請求項３に記載の医薬組成物。
請求項6
ＲａがＣ７〜Ｃ１１アラルキルであり、それが１〜５個のＲｃで随意に置換されている、請求項３に記載の医薬組成物。
請求項7
Ｒａがベンジル又はフェネチルであり、各々のフェニル部分が１〜２個のＲｃで随意に置換されている、請求項６に記載の医薬組成物。
請求項8
Ｒ１２３が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されている、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項9
Ｒ１２３がＣ６〜Ｃ１０アリールであり、それが１〜５個のＲｄで随意に置換されている、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項10
Ｒ１２３がフェニルであり、それが１〜２個のＲｄで随意に置換されている、請求項９に記載の医薬組成物。
請求項11
Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の１つが、ハロ又はＮＯ２であり、他が水素である、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項12
Ｒ１２２が−Ｚ−Ｒａであり、式中Ｒａが、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル又は６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキルであり、それが１〜５個のＲｃで随意に置換されており、ならびにＲ１２３がＣ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｄで随意に置換されている、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項13
Ｒ１２２が−Ｚ−Ｒａであり、式中ＺがＯであり、Ｒａが、１〜５個のＲｃで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキルであり、Ｒ１２３が、１〜５個のＲｄで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ならびにＲ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、及びＲ１２１の各々が、Ｈ、ハロ、及びＮＯ２から独立して選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項14
前記化合物が、ＣＰ−００００５４０又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
請求項15
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ１４３、Ｒ１４４、Ｒ１４５、及びＲ１４６の各々は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され、Ｒ１４７はＮＲｅＲｆであり、式中Ｒｅ及びＲｆの一方は，水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又はＲ１４７は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又はＲ１４７は、−ＳＣＨ２Ｒｉであり、式中Ｒｉは、（ｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されているか、又は（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆであり、式中Ｒｅ及びＲｆの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｅ及びＲｆの他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、式中Ｒｇは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｈで随意に置換されており、ならびに、Ｒｈは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）
請求項16
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３の各々は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシから独立して選択されるか、又はＲ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３の任意の隣りあった２対は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、５又は６個の総環原子を含む縮合ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されており、Ｒ１０４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、式中Ｒｊ及びＲｋの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｊ及びＲｋの他方は（ｉ）５〜６ヘテロシクリルで随意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は（ｉｉ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び縮合Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環から独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されている５〜６個の原子を含むへテロアリールであり又はＲ１０４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で随意に置換されている５〜６個の原子を含むへテロアリールであり、Ｒ１０５は、ハロ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。）
請求項17
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、Ｒ４３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｍで随意に置換されており、Ｒ４４は、（ｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｍで随意に置換されているか、又は（ｉｉ）−Ｚ４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、式中、Ｚ４は結合又はＮＨであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、（ａ）５〜６個の原子を含むヘテロシクリル（オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されている）、又は（ｂ）フェノキシ（１〜５個のＲｍで随意に置換されている）、のうちの１つで置換されており、Ｒｍは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）
請求項18
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、Ｒ６７及びＲ６８の各々は、独立して（ｉ）水素であるか、又は（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｎで随意に置換されているか、又は（ｉｉｉ）ＮＨ２であるか、又は（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ６９は、ＮＲｏＲｐであり、式中Ｒｏ及びＲｐの一方は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ０及びＲｐの他方は、（ｉ）水素であるか、又は（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜６個の原子を含むへテロアリールであり、この各々は１〜５個のＲｎで随意に置換されている、又は（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５個のＲｎで随意に置換されているフェノキシで置換されており、Ｒｎは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、又は（ｉｉｉ）フェニルである。）
請求項19
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ５０及びＲ５３は、各々独立して、（ｉ）水素であるか、又は（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｑであるか、又は（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｒで随意に置換されており、ただし、Ｒ５０及びＲ５３の少なくとも１つは水素以外であり、Ｒ５１及びＲ５３は、各々独立して、水素又はハロであり、Ｒｑは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は（ｉｉ）−ＮＲｓＲｔであり、式中、（ａ）Ｒｓ及びＲｔの一方は水素であり、他方は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｒで随意に置換されているか、又は１〜５個のＲｒで随意に置換されているフェノキシで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（式中のアリール部分が１〜５個のＲｒで随意に置換されている）であるか、又は（ｂ）Ｒｓ及びＲｔは、各々が結合されている窒素原子と一緒になって、５〜６個の原子を含むヘテロシクリルを形成するか、又は（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、前記アリール部分が１〜５個のＲｒで随意に置換されており、Ｒｒは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）
請求項20
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。（式中、Ｒ６１、Ｒ６２、及びＲ６４の各々は、独立して（ｉ）水素であるか、又は（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｕで随意に置換されているか、又は（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、前記アリール部分が１〜５個のＲｕで随意に置換されているか、又は（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗであり、式中Ｒｖ及びＲｗの一方は水素であり、Ｒｖ及びＲｗの他方は、１〜５個のＲｕで随意に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又はオキソで随意に置換されているＣ７〜Ｃ１１アラルキルであるか、又は（ｖ）ＮＨ２又はヒドロキシメチルであり、Ｒ６３は、（ｉ）水素であるか、又は（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の原子を含むへテロアリールであり、各々が１〜５個のＲｕで随意に置換されているか、又は（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｕは各出現において、独立して、（ｉ）ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）
請求項21
前記化合物が、４−（４−クロロフェニル）−１−（５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、６−クロロ−１−（２−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６−クロロ−１−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６−クロロ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６−クロロ−１−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１−（４−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノール、２，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アニリン、４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アニリン、２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２−（フェニルチオメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−イミン、２−（ｏ−トリルオキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２−（４−メトキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、２−（４−フルオロベンジルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール、５−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）イソブチルアミド、Ｎ−（６−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、５−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール、５−メチル−２−ｍ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール、２−（４−イソブトキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）−２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン、Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド、２−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、２−（３−ピリジル）−４−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−１，７，７−トリメチル−９−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−フロ［３，２−ｆ］クロメン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−カルバモイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール、２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、２−ｍ−トリルキノリン、２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）キノリン、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド、１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボチオアミド、７−メトキシ−５−メチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、２−（３，４−ジメチルフェニル）キノキサリン、４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、（Ｚ）−３−メチル−Ｎ’−（ニコチノイルオキシ）ベンズイミドアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド、６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン、５−ブロモ−Ｎ−（２−（フェニルチオ）エチル）ニコチンアミド；Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−カルボキサミド、２−（４−メチルベンジルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ｐ−トリルピリミジン−２−アミン、４−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、４−（５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−イル）（モルホリノ）メタノン、（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ’−（フラン−２−カルボニルオキシ）ベンズイミドアミド、Ｎ−（４−ヨードフェニル）フラン−２−カルボキサミド、５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール、１−（３−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド、２，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−シアノチオフェン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド、２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド、４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン、４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−アミン、４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−５−アミン、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、１−（４−アミノ−２−（ｍ−トリルアミノ）チアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、４−（４−クロロフェニル）−１−（５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、２−（４−クロロフェニル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、５−メトキシ−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール、（３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、（５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボキサミド、５−（（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（２−メトキシフェニル）−３−ｐ−トリル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（フェノキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（２−クロロフェニル）−５−ｐ−トリル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ピペリジン−１−イルメチル）−３−ｐ−トリル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（４−ブロモフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（２−ブロモフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン、２−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボチオアミド、２−（メチルアミノ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド、２−フェニル−５−ｏ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール、４−（３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，１０ｂ−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−５，１’−シクロヘキサン］、６−オキソ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル、６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、２−（２−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド、１−（インドリン−１−イル）−２−フェノキシエタノン、及び２−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項22
前記薬学的に許容される担体が、緩衝剤、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、及びグリセロールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項23
対象体を治療する方法であって、治療を必要とする患者を選択すること、及び治療上有効量の請求項１に記載の医薬組成物を前記対象体に投与することを含む方法。
請求項24
前記治療を必要とする患者が、聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を有するか又は発症するリスクがあり、前記医薬組成物が、前記対象体の内耳に局所投与され、聴覚有毛細胞の特徴を有する前記患者の内耳の細胞の数を増加させる、請求項２３に記載の方法。
請求項25
前記医薬組成物が、蝸牛の管腔の１つ又は複数への、内耳道の聴神経幹への、又は鼓室階への注射により投与される、請求項２４に記載の方法。
請求項26
前記聴覚有毛細胞が、外聴覚有毛細胞又は内聴覚有毛細胞である、請求項２４に記載の方法。
請求項27
前記治療を必要とする患者が、異常細胞増殖に関連する障害を有し、前記治療が前記増殖細胞に局所投与される、請求項２３に記載の方法。
請求項28
前記障害が消化器癌である、請求項２７に記載の方法。
請求項29
前記障害が、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、胃、小腸、大腸、結腸、及び直腸の癌からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
請求項30
前記治療を必要とする患者が、小脳果粒ニューロン欠乏症、関節疾患、又は骨関節炎を有するか又は発症するリスクがある、請求項２３に記載の方法。
請求項31
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を有する対象体を治療する方法であって、治療を必要とする対象体を選択すること、聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得すること、前記細胞の集団を、分化した聴覚有毛細胞の特徴を有する前記集団中の細胞数を増加させるのに十分な時間、有効量の請求項１に記載の化合物の少なくとも１つと、ｉｎｖｉｔｒｏで接触させること、ならびに、前記細胞の集団又はそのサブセットを前記患者の耳に投与すること、を含み、それにより前記対象体を治療する方法。
請求項32
前記聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団が、幹細胞、前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
請求項33
前記幹細胞が成体幹細胞である、請求項３２に記載の方法。
請求項34
前記成体幹細胞が、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する、請求項３３に記載の方法。
請求項35
前記幹細胞が、胚性幹細胞、又は胎盤若しくは臍帯から得られる幹細胞である、請求項３２に記載の方法。
請求項36
前記前駆細胞が、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する、請求項３２に記載の方法。
請求項37
前記細胞の集団の投与が、（ａ）前記細胞を、蝸牛の管腔に、内耳道の聴神経幹に、又は鼓室階に注射すること、又は（ｂ）前記細胞を、蝸牛インプラント内に埋め込むことを含む、請求項３１に記載の方法。
請求項38
前記対象体に、請求項１に記載の医薬組成物を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
請求項39
前記医薬組成物が、前記患者の耳に局所投与される、請求項３８に記載の方法。
請求項40
前記医薬組成物が、蝸牛の管腔への、内耳道の聴神経幹への、鼓室階への、又は存在する場合は、蝸牛インプラントへの塗布により投与される、請求項３９に記載の方法。
請求項41
細胞の集団において聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞の数をｉｎｖｉｔｒｏで増加させる方法であって、聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得することと、前記細胞の集団を、前記細胞の集団において聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞の数を増加させるのに十分な時間、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の１つ又は複数と、ｉｎｖｉｔｒｏで接触させることとを含む方法。
請求項42
有毛細胞に分化可能な前記細胞の集団が、幹細胞、内耳幹細胞、成体幹細胞、骨髄由来幹細胞、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、皮膚幹細胞、脂肪由来幹細胞、前駆細胞、内耳前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項４１に記載の方法。
請求項43
請求項４１に記載の方法により作製される細胞の集団。
請求項44
請求項４１に記載の方法により作製される細胞の集団を含むキット。
請求項45
請求項１に記載の医薬組成物及び情報素材を含むキット。
請求項46
対象体の内耳への前記医薬組成物の投与に好適なデバイスをさらに含む、請求項４５に記載のキット。
請求項47
前記デバイスが、可撓性カニューレ又は事前充填された単回投与注射器である、請求項４６に記載のキット。
請求項48
薬剤としての、請求項１〜２２のいずれかに記載されている化合物の使用。
請求項49
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載されている化合物の使用。
請求項50
異常細胞増殖に関連する障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載されている化合物の使用。
請求項51
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を治療するための、請求項１〜２２のいずれかに記載されている化合物。
請求項52
異常細胞増殖に関連する障害を治療するための、請求項１〜２２のいずれかに記載されている化合物。